Валидация и верификация в GMP ЕАЭС — разные процедуры с разными требованиями. Что изменила Рекомендация №25

На инспекции GMP инспектор листает протоколы аналитического контроля и задаёт вопрос: «У вас написано «верификация метода». Почему не валидация?» Специалист начинает объяснять, что метод фармакопейный, значит, уже считается валидированным. Инспектор молча достаёт блокнот.
Этот разговор случается чаще, чем кажется. Путаница между двумя понятиями обходится дорого. Причина не в сложности различия, а в том, что его мало кто формулировал чётко в отечественной практике. Правила GMP ЕАЭС разграничивают валидацию и верификацию в разных приложениях, а Рекомендация Коллегии ЕЭК от 19.09.2023 №25 добавила к этой схеме целый новый пласт требований: компьютеризированные системы и целостность данных. Разберём, как это устроено на практике и что нужно пересмотреть в системе качества прямо сейчас.

Как формировалась нормативная база

До появления ЕАЭС российская фармпромышленность работала по национальным правилам GMP, утверждённым Приказом Минпромторга от 14.06.2013 №916. Они были составлены на основе европейских GMP, но без части детализированных приложений. Верификация аналитических методик как самостоятельная процедура в отечественной практике почти не встречалась. Производители либо полностью валидировали все методы, либо принимали фармакопейные методики «на веру» без дополнительных экспериментов.
Ситуация изменилась, когда в 2016 году Совет ЕЭК принял пакет решений, регулирующих фармацевтический рынок ЕАЭС. Решение №77 «О Правилах надлежащей производственной практики» включало все значимые приложения EU GMP, в том числе Приложение 11 по компьютеризированным системам и Приложение 15 по квалификации и валидации. Государственная фармакопея ЕАЭС появилась как единый стандарт для всех государств-членов, включая методические статьи о подходах к подтверждению пригодности методик.
Параллельно нарастала проблема, о которой говорили вполголоса: компьютеризированных систем в лабораториях и на производстве становилось всё больше, а чёткого инструментария для управления ими не хватало. Приложение 11 описывало принципы, но не отвечало на конкретные вопросы: что делать с LIMS при переходе на новую версию, как доказать целостность хроматографических данных, кто и как должен проверять аудит-трейл.
В 2023 году ЕЭК закрыла этот пробел. Рекомендация Коллегии от 19.09.2023 №25 «О Руководстве по обеспечению целостности данных и валидации компьютеризированных систем» стала первым специализированным документом ЕАЭС по этой теме, подготовленным на основе руководств международных организаций: PIC/S, ВОЗ, MHRA, ISPE и PDA (п. 9 Руководства). Рекомендация применяется с 19.03.2024 (через 180 дней после публикации на официальном сайте Союза).
К 2024 году в ЕАЭС сложилась трёхуровневая система требований. Производственная валидация регулируется Приложением 15 к Решению №77. Верификация аналитических методик опирается на методические статьи ГФ ЕАЭС. Валидация компьютеризированных систем и обеспечение целостности данных — отдельная область, которую закрыла Рекомендация №25. Каждый уровень обязателен, и каждый применяется к своему объекту. Смешивать их на практике приходится часто, а разграничивать в документации — почти никогда, пока не пришёл инспектор.

Валидация и верификация — два разных вопроса

Самый короткий способ объяснить разницу через вопрос, на который отвечает каждая из процедур.
Валидация отвечает на вопрос: «Правильно ли мы разработали этот метод или процесс, и работает ли он вообще?»
Верификация отвечает на вопрос: «Работает ли этот уже известный метод так, как нужно, именно у нас?»
Это не академическое разграничение. Из него следует разный объём испытаний, разные ответственные и разные последствия для регистрационного досье.
Валидация это полноценное экспериментальное доказательство пригодности нового или изменённого объекта. Применяется к технологическим процессам, аналитическим методикам, разработанным самостоятельно или модифицированным, оборудованию (через процедуру квалификации: DQ, IQ, OQ, PQ), компьютерным системам. Объём испытаний полный: специфичность, правильность, прецизионность, линейность, пределы обнаружения и количественного определения, выбор которых зависит от типа методики. Ответственность лежит на разработчике методики или держателе регистрационного удостоверения (РУ).
Верификация — подтверждение того, что уже валидированный объект (фармакопейная методика, оборудование от квалифицированного поставщика, ПО после аудита вендора) работает корректно в конкретных условиях. Объём испытаний сокращённый: проверяются только те характеристики, которые в конкретных условиях создают риск. Ответственность лежит на организации, применяющей метод.

Параметр	Валидация	Верификация
Объект	Новая или изменённая методика / процесс	Фармакопейная методика или иной «валидированный» объект
Объём испытаний	Полный по применимым характеристикам	Сокращённый: только значимые риски
На чём проводится	Стандартный образец и/или целевая матрица	Конкретный лекарственный препарат в конкретной лаборатории
Ответственность	Разработчик / держатель РУ	Организация, применяющая метод
Результат	Установленные спецификации и критерии приёмки	Подтверждение соответствия уже установленным критериям

Как работает верификация фармакопейных методик

Основание для верификации содержится непосредственно в Правилах GMP ЕАЭС. Пункт 6.15 Части I устанавливает, что лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла её первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность этой методики. ГФ ЕАЭС содержит методические статьи с конкретными подходами к верификации. Фармакопейные методики считаются валидированными изначально, поскольку их прорабатывали эксперты при составлении фармакопеи. Но это не снимает с лаборатории обязанности доказать, что метод работает именно у неё.
Верификацию всегда проводят на конкретном препарате, а не на стандартном образце субстанции.
Цель: исключить мешающее влияние матрицы. Вспомогательные вещества конкретного препарата не должны мешать определению действующего вещества или примесей. Именно поэтому одна и та же фармакопейная методика требует отдельной верификации для таблеток с поливинилпирролидоном и для таблеток с микрокристаллической целлюлозой: матрицы разные.
Объём верификации определяется оценкой риска. Для простых испытаний (измерения pH, потери в массе при высушивании, температуры плавления) риск мешающих влияний минимален. Достаточно зафиксировать результаты оценки риска документально без проведения дополнительных экспериментов. Для количественного определения действующего вещества методом ВЭЖХ в сложной лекарственной форме нужна как минимум промежуточная прецизионность, а нередко и специфичность.
Здесь и возникает ошибка, с которой начиналась эта статья. Лаборатория берёт фармакопейную методику, проводит несколько параллельных определений и называет это «верификацией». Инспектор смотрит протокол и видит: нет оценки риска, нет обоснования выбора характеристик для проверки, нет сравнения результатов с критериями приёмки из фармакопеи. По форме это верификация. По содержанию — ничего.
При трансфере технологии на новую производственную площадку вопрос встаёт особенно остро. Если принимающая площадка использует аналогичное оборудование и воспроизводит критические параметры процесса, объём доказательной базы можно сократить, но полностью отказаться от неё нельзя. Приложение 15 к Решению №77 это прямо предусматривает.
Современный GMP также продвигает переход от разовой валидации (традиционно на трёх производственных сериях) к непрерывной верификации процесса. Это означает не прекращение доказательной работы после успешной валидации, а её продолжение в режиме постоянного статистического контроля. Параметры процесса мониторируются на каждой коммерческой серии; при обнаружении дрейфа принимаются корректирующие меры. Такой подход технически сложнее, но он ловит проблемы задолго до того, как они попадут в серию.

Принципы ALCOA+

В основе требований к документации лежит концепция ALCOA, расширенная до ALCOA+. Каждая запись (бумажная или электронная) должна отвечать следующим требованиям:
Attributable (Прослеживаема): кто сделал запись и когда; уникальный логин в системе, личная подпись в журнале
Legible (Разборчива): данные читаемы на протяжении всего срока хранения
Contemporaneous (Своевременна): запись делается в момент выполнения действия, не по памяти через несколько часов
Original (Первична): сохраняются исходные данные, включая «сырые» данные хроматографа
Accurate (Точна): данные достоверны, любое исправление вносится с датой, подписью и обоснованием

К пяти классическим добавились четыре расширенных принципа: Complete (полнота, то есть все результаты включая повторные анализы и отклонения), Consistent (последовательность и хронологический порядок данных), Enduring (долговечность на надёжных носителях с защитой от деградации) и Available (доступность для проверки в любое время).

Инспектора, работающие в рамках ЕАЭС и PIC/S, фиксируют одну и ту же проблему: «пробные вколы» в хроматографии. Аналитик запускает образец, результат не вписывается в спецификацию, данные удаляются без регистрации, образец запускается снова. Аудит-трейл хроматографической системы фиксирует всё это: время первого запуска, удалённые файлы, второй запуск. Если аудит-трейл регулярно не проверяется, нарушения накапливаются незаметно и обнаруживаются только на инспекции.

Дифференцированный подход к программному обеспечению

Рекомендация №25 вводит дифференцированный подход в зависимости от категории программного обеспечения. Инфраструктурное ПО (операционные системы, базы данных) требует только управления версиями и контроля обновлений. Конфигурируемые системы (LIMS, ERP, MES) требуют глубокого тестирования бизнес-процессов и доказательства корректности настроек. Заказное ПО, написанное под конкретную задачу, проходит полный жизненный цикл валидации.
Когда поставщик ПО самостоятельно провёл тестирование своей системы, компания может засчитать эти результаты как «функциональную верификацию» при условии, что проведён аудит поставщика и подтверждена зрелость его системы качества. Это значительно сокращает объём работ при внедрении стандартных коммерческих систем, но не освобождает от проверки того, как конкретная конфигурация работает в конкретных бизнес-процессах компании.
Контрольный след (Audit Trail) перестаёт быть факультативной настройкой. Рекомендация №25 устанавливает четыре требования: аудит-трейл фиксирует создание, изменение и удаление любых записей; рядовой пользователь не может его отключить; хранится он весь срок хранения основных данных; и регулярно просматривается уполномоченным персоналом. Для данных, которые лежат в основе решения о выпуске серии, этот просмотр нужен перед каждым таким решением.

Как три уровня пересекаются в реальной лаборатории

Возьмём конкретный пример. Лаборатория контроля качества использует ВЭЖХ-систему для определения действующего вещества в таблетках по фармакопейной методике. Хроматограф подключён к программному обеспечению, которое хранит данные и формирует отчёты.
Хроматографическое оборудование требует квалификации по Приложению 15 к Решению №77. IQ подтверждает правильность монтажа и соответствие спецификациям производителя, OQ проверяет работу в заданных диапазонах параметров, PQ доказывает, что система стабильно выдаёт воспроизводимые результаты на реальных образцах.
Фармакопейный метод без верификации на конкретном препарате не считается подтверждённым. Нужна как минимум промежуточная прецизионность и оценка специфичности в матрице именно этих таблеток.
Хроматографическое ПО идёт по требованиям Рекомендации №25: валидация системы, настройка и защита аудит-трейла, подтверждение того, что «сырые данные» хранятся в неизменяемом виде, а права пользователей разграничены так, чтобы лаборант не мог удалять данные или изменять системное время.
Если одно из трёх звеньев провалено, под вопросом оказывается вся цепочка. Валидационный протокол квалификации оборудования инспектора не удовлетворит, если аудит-трейл ПО никогда не просматривался. Отчёт о верификации методики тоже не поможет, если вся информация о «пробных вколах» хранится в удалённых файлах системы.

Объект	Применимый документ	Тип подтверждения
Технологический процесс	Приложение 15 к Решению №77	Валидация
Аналитическая методика (собственная или изменённая)	Приложение 15 к Решению №77	Валидация
Фармакопейная аналитическая методика	ГФ ЕАЭС	Верификация
Хроматографическое оборудование	Приложение 15 к Решению №77	Квалификация (IQ/OQ/PQ)
Хроматографическое ПО и LIMS	Рекомендация №25	Валидация компьютеризированной системы
Все данные и записи	Рекомендация №25	Соответствие ALCOA+

Что делать

Проведите инвентаризацию аналитических методик. Составьте реестр всех методов в лаборатории с разграничением: фармакопейный или собственный. Для фармакопейных методов проверьте наличие документированной оценки риска и, где нужно, экспериментальных отчётов о верификации. Если верификации нет, инспектор зафиксирует несоответствие в первый же день.
Определите объём верификации по уровню риска. Для каждого фармакопейного метода оцените сложность состава препарата, тип вспомогательных веществ и чувствительность метода к матричным помехам. Для простых испытаний достаточно документированной оценки риска без дополнительных экспериментов. Для ВЭЖХ-определений в сложных лекарственных формах нужна экспериментальная верификация с протоколом.
Проведите аудит компьютеризированных систем. Составьте реестр всех GxP-систем (Good Practice, системы, подпадающие под требования надлежащих практик), генерирующих или хранящих данные о качестве. Для каждой системы проверьте наличие валидационной документации по Рекомендации №25, статус аудит-трейла и разграничение прав пользователей. Системы без валидационной документации включите в план корректирующих и предупреждающих действий (CAPA).
Внедрите регулярный обзор аудит-трейла. Пропишите в СОП порядок периодического просмотра записей аудит-трейла для лабораторных систем. Для данных, на основании которых принимаются решения о выпуске серий, просматривать трейл нужно перед каждым решением. Назначьте ответственного и установите периодичность для рутинного мониторинга.
Обновите Мастер-план валидации. Включите в него все три уровня: производственная валидация, верификация аналитических методик, валидация компьютеризированных систем. Добавьте раздел об обеспечении целостности данных со ссылкой на Рекомендацию №25. Проверьте, чтобы все системы из реестра попали в план и имели установленные сроки или статус завершённой валидации.

Трёхуровневая система (производственная валидация, верификация методик и управление данными) складывалась в ЕАЭС постепенно. Каждый элемент появлялся по мере того, как инспекционная практика обнаруживала очередную уязвимость. Рекомендация №25 закрыла наиболее заметный пробел: требования к данным теперь охватывают весь цикл от их создания до архивирования. Производители, которые воспринимают целостность данных как часть системы качества, а не как формальный чеклист, стабильно получают меньше предписаний. Остальные узнают о пробелах на инспекции.

Нормативная база:

1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №77 «О Правилах надлежащей производственной практики» (ред. от 04.07.2023 N 76), Приложение 11 «Компьютеризированные системы», Приложение 15 «Квалификация и валидация»
2. Рекомендация Коллегии ЕЭК от 19.09.2023 №25 «О Руководстве по обеспечению целостности данных и валидации компьютеризированных систем»
3. PIC/S PI 041-1 «Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments» (01.07.2021) — руководство PIC/S, на которое ориентировалась ЕЭК при разработке Рекомендации №25
4. WHO Technical Report Series No. 1033, Annex 4 «Guideline on data integrity» (2021) — руководство ВОЗ, на которое ориентировалась ЕЭК при разработке Рекомендации №25
5. Государственная фармакопея ЕАЭС (методические статьи о валидации и верификации аналитических методик)

This page in English→