Радиофармацевтические препараты в ЕАЭС. Как регулируют лекарства со сроком годности 6 часов
Вот препарат со сроком годности шесть часов.
Пока уполномоченное лицо ждёт результата анализа на стерильность (а он занимает минимум 14 суток), препарат давно распался до фонового уровня. Его уже ввели пациенту. Или выбросили.
Именно так устроены радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП). Это особый класс, где действующим веществом служит радиоактивный изотоп: ПЭТ-сканирование с ФДГ (фтордезоксиглюкоза), сцинтиграфия с технецием-99м, таргетная терапия с лютецием-177. И все они работают по физическим законам, которые не очень считаются с регуляторными сроками.
Регуляторная система ЕАЭС выстроила для РФЛП отдельный свод правил: и в части GMP, и в части регистрационного досье.
Разберём, в чём принципиальные отличия и что это означает на практике для производителя или регуляторного специалиста.
Четыре типа — от генератора до холодного набора
Прежде чем говорить о регулировании, нужно понять, что именно регулируется. Под зонтичным термином «радиофармацевтический препарат» скрываются четыре разных категории продуктов с заметно различающимися требованиями.
| Тип | Описание | Пример |
|---|---|---|
| Готовый РФЛП | Препарат, готовый к введению пациенту | Раствор с технецием-99м для сцинтиграфии |
| Радионуклидный генератор | Система «мать-дочь»: из материнского нуклида элюируется дочерний | Молибден-99 / технеций-99м |
| Радиоактивный предшественник | Нуклид для мечения другой молекулы перед применением | Фтор-18 для синтеза ФДГ |
| Холодный набор | Нерадиоактивный набор реагентов, который мечется изотопом на месте | Наборы для мечения технецием в ПЭТ-центре |
Практически важный момент: холодные наборы не радиоактивны в момент производства и поставки. Но они подлежат обязательной государственной регистрации как лекарственные средства. Инструкция к ним должна содержать подробное описание процедуры мечения и время хранения готового меченого препарата.
Почему обычные правила GMP здесь не работают
Любое стерильное лекарство производят в условиях избыточного давления: чистый воздух «выдувает» контаминанты из зоны. Это базовый принцип стерильного производства по Приложению №1 к Правилам GMP ЕАЭС.
Для РФЛП этот принцип работает наоборот.
Открытые источники радиоактивного излучения нельзя держать в помещении с положительным давлением: радиоактивные аэрозоли и газы разойдутся по всему зданию. Поэтому в зонах открытого продукта поддерживают отрицательное давление по отношению к смежным помещениям. Это требование зафиксировано в п. 24 Приложения №3 к Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 №77 (в ред. от 04.07.2023 №76) и в аналогичном п. 24 Приложения №3 к Приказу Минпромторга России от 14.06.2013 №916.
Как при этом обеспечить стерильность? Через барьерную технологию и каскад воздушных шлюзов. Продукт защищают горячими камерами с HEPA-фильтрацией и ламинарным потоком воздуха изнутри рабочей зоны, тогда как само помещение находится под разрежением.
Горячая камера: изолированное или неизолированное экранированное рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами (термин из Приложения №3 к Решению Совета ЕЭК №77). Свинцовое или вольфрамовое экранирование защищает персонал от излучения; манипуляции ведут дистанционно или через перчаточные боксы. По сути, речь идёт о принципиально другой производственной философии по сравнению с обычным стерильным производством.
Ещё одна особенность: рециркуляцию воздуха из производственных зон РФЛП по общему правилу не применяют. Вытяжная система задерживает радиоактивные частицы и газы до выброса в атмосферу.
Выпуск серии до завершения всех испытаний
Это, пожалуй, самое нестандартное регуляторное решение для РФЛП.
Технеций-99м имеет период полураспада 6 часов. Фтор-18 распадается за 110 минут. Пока препарат ждёт завершения всего цикла контроля качества, его уже нет — ни физически, ни терапевтически.
Законодательство это учитывает. П. 39 Приложения №3 к Решению Совета ЕЭК №77 и п. 41 Приложения №3 к Приказу №916 прямо допускают выпуск и применение РФЛП на основании оценки документации на серию, без ожидания результатов всех химических и микробиологических испытаний.
На практике это работает через двухэтапный выпуск. Сначала уполномоченное лицо оценивает досье серии по результатам испытаний, которые реально выполнить до отправки: визуальный контроль, pH, радиохимическую чистоту, объёмную активность. Препарат уходит в клинику в статусе «карантин». Затем, после получения финальных результатов (включая стерильность), уполномоченное лицо выдаёт окончательное разрешение на выпуск.
Если результат испытания на стерильность окажется неудовлетворительным после введения препарата пациенту, производитель обязан иметь письменную процедуру информирования медицинской организации и план действий по минимизации последствий.
Для препаратов с длительным периодом полураспада (лютеций-177 около 6,7 суток, йод-131 около 8 суток) двухэтапный выпуск применяется реже: времени достаточно, чтобы получить все результаты контроля до отгрузки.
Специфические показатели качества
Помимо стандартных тестов для парентеральных препаратов (стерильность, отсутствие бактериальных эндотоксинов, механические включения, pH), для РФЛП Фармакопея ЕАЭС и регистрационное досье требуют ряда специфических измерений.
Радионуклидная чистота: доля общей радиоактивности, приходящаяся на указанный изотоп. Посторонние изотопы возникают из-за несовершенства облучения в реакторе или циклотроне. Для диагностических РФЛП это влияет на качество изображения, для терапевтических влияет на профиль безопасности.
Радиохимическая чистота: доля нуклида в требуемой химической форме. Для технеция-99м это принципиально важный показатель. Если молекула-носитель разрушилась, свободный технеций накопится в щитовидной железе или желудке, а не в целевом органе. Основной метод контроля: тонкослойная хроматография с радиометрическим сканированием.
Объёмная активность и удельная активность. Активность в Бк/мл нужна для точного дозирования перед введением. Удельная активность (Бк на единицу массы меченого соединения) особенно важна для рецепторно-направленных препаратов: избыток нерадиоактивных молекул «занимает» рецепторы, делая диагностику бессмысленной.
Все приборы для измерения активности (дозкалибраторы) проходят метрологическую поверку и регулярную калибровку по эталонным источникам. Соблюдение этого требования проверяют на GMP-инспекции.
Регистрационное досье — что добавляется к стандартному ОТД
Регистрация РФЛП по Решению Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 следует той же структуре общего технического документа (ОТД), что и для обычных лекарственных препаратов. Но есть разделы, специфичные именно для этой категории.
В Модуле 1 (административная информация) потребуется лицензия на право работы с источниками ионизирующего излучения: как генерирующими, так и открытыми. Стандартного GMP-сертификата и производственной лицензии недостаточно.
В Общей характеристике лекарственного препарата (ОХЛП) для РФЛП появляются два специальных раздела, которых нет у обычных препаратов.
Раздел «Дозиметрия» содержит данные о внутренней радиационной дозиметрии: сколько излучения получают различные органы при введении препарата. Это расчёты на основе данных о биораспределении, как правило по MIRD-методологии.
Раздел «Указания по приготовлению» обязателен для генераторов и холодных наборов. Здесь нужны подробные инструкции по мечению и контролю качества приготовленного препарата, в том числе максимальное время хранения готового меченого продукта. Требование установлено в Правилах составления инструкции к лекарственным средствам ЕАЭС (пп. 124–126).
В Модуле 3 (химия, фармацевтика, биология) отдельно описывают способ получения радионуклида: характеристики мишени для циклотрона или реакторного облучения, параметры очистки. Для генераторов документируют стабильность материнского нуклида и допустимый уровень «проскока» в элюат.
В Модулях 4 и 5 (доклиника и клиника) особое место занимают исследования биораспределения и расчёт поглощённых доз. Без этих данных невозможно обосновать безопасность первого введения человеку и определить терапевтическое окно.
ПЭТ-центры и внутрибольничное приготовление
Развитие ПЭТ-КТ диагностики создало особую регуляторную ситуацию. ПЭТ-центры нередко синтезируют ФДГ и другие препараты на собственных циклотронах. Технически это производство лекарственных средств со всеми вытекающими требованиями GMP.
При этом Приложение №3 к Правилам GMP прямо указывает, что его действие не распространяется на изготовление РФЛП в аптечных организациях. Граница между аптечным изготовлением и промышленным производством в контексте ПЭТ-центров пока остаётся предметом разногласий: регуляторы ЕАЭС решают этот вопрос неоднородно.
Решение Совета ЕЭК №77 в Приложении №3 специально выделяет «радиофармацевтические лекарственные средства для ПЭТ» как отдельную категорию, и требования к ним могут отличаться от требований к обычным РФЛП. Для ПЭТ-центров с промышленным циклом синтеза отдельные подходы нарабатываются прямо сейчас.
Что делать прямо сейчас
1. Определите тип продукта. Готовый РФЛП, генератор, предшественник или холодный набор: от выбора зависит структура Модуля 3 и объём специальных разделов ОХЛП. Перепутать категорию при подаче заявки означает запрос на доработку со сдвигом сроков минимум на несколько месяцев.
2. Проверьте лицензионный пакет. Помимо GMP-сертификата и производственной лицензии, нужна отдельная лицензия Роспотребнадзора на работу с источниками ионизирующего излучения. Убедитесь, что в ней правильно указаны виды разрешённой деятельности: генерирующие и/или открытые источники.
3. Разработайте процедуру двухэтапного выпуска. Если период полураспада нуклида не позволяет дождаться всех результатов QC до отгрузки, эту процедуру нужно письменно задокументировать и получить одобрение уполномоченного лица. Включите перечень испытаний, обязательных до отгрузки, и алгоритм действий при неудовлетворительных результатах постфактум.
4. Подготовьте раздел по дозиметрии. Данные биораспределения с расчётами поглощённых доз нужны уже на доклиническом этапе. Без них досье неполно. Привлеките медицинского физика с опытом MIRD-расчётов заблаговременно.
5. Проверьте производственное помещение. В зонах открытого продукта должно быть отрицательное давление, вытяжные системы задерживают радиоактивные выбросы, горячие камеры квалифицированы по IQ/OQ/PQ. Системы радиационного мониторинга работают в режиме реального времени. Это минимальный набор для успешного прохождения GMP-инспекции.
РФЛП относятся к тем немногим классам препаратов, где физика процесса буквально диктует регуляторные правила. Двухэтапный выпуск, отрицательное давление, специальные разделы дозиметрии в ОХЛП — за каждым из этих требований стоит конкретная физическая причина. Понимая эту логику, гораздо проще выстроить правильную документацию и не удивляться нестандартным требованиям на инспекции.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №77 (в ред. от 04.07.2023 №76) «О надлежащей производственной практике», Приложение №3 «Радиофармацевтические лекарственные средства»
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения»
3. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 №916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики», Приложение №3
4. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»
5. Фармакопея ЕАЭС, часть 3 (монографии на радиофармацевтические средства)