ПУР и ПООБ в регистрации лекарств ЕАЭС — шесть изменений Решения №81, которые проверяют при экспертизе
Замечания при экспертизе в НЦЭСМП (Национальный центр экспертизы средств медицинского применения) приходят не только из-за слабых клинических данных или некорректного Модуля 3. Один из самых частых источников вопросов от эксперта. Это Модуль 1.8.2, то есть план управления рисками (ПУР). Компании годами копировали его из глобального досье EMA или FDA и вставляли в регистрационный пакет для ЕАЭС практически без изменений. До 2022 года это ещё как-то работало. После — уже нет.
Решение Совета ЕЭК от 19.05.2022 №81 «О внесении изменений в Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» (далее — Решение №81), вступившее в силу 06.12.2022, изменило саму логику работы с документами фармаконадзора. ПУР и периодический обновляемый отчёт по безопасности (ПООБ) перестали быть архивными документами для галочки. Теперь это рабочие инструменты управления безопасностью препарата на протяжении всего жизненного цикла. Параллельно в 2024 году в России заработал новый порядок фармаконадзора: Приказ Росздравнадзора от 17.06.2024 №3518 установил иные сроки подачи отчётности.
В этой статье разберём, чем ПУР отличается от ПООБ, что конкретно изменило Решение №81 и почему половина типичных замечаний при экспертизе предсказуема.
Что такое ПУР и почему он входит в регистрационное досье
ПУР обязателен для большинства заявок на регистрацию лекарственных препаратов (ЛП) в ЕАЭС. В структуре досье CTD (Common Technical Document, общий технический документ) он размещается в Модуле 1.8.2. Юридическое определение закреплено в п. 52.2 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ФЗ-61): ПУР — это подробное описание мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, оценку и предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий. Слово «данных» здесь — устойчивый канцеляризм ФЗ-61, означающий «указанных выше».
Если уйти от формулировок закона, ПУР отвечает на два вопроса: что может пойти не так при применении этого препарата и что компания планирует с этим делать. Хорошо написанный ПУР описывает не только известные риски, но и то, каких данных у компании пока нет, и как она намерена их получить.
По международной классификации ПООБ называется PSUR (Periodic Safety Update Report). Подают его после регистрации препарата с заданной периодичностью. ПООБ анализирует всё накопленное о безопасности ЛП за отчётный период: спонтанные сообщения о нежелательных реакциях (НР), данные исследований, сигналы из научной литературы. Главный вопрос для каждого нового ПООБ: изменилось ли соотношение пользы и риска с момента предыдущего отчёта.
ПУР описывает план работы по управлению рисками, а ПООБ фиксирует её результаты. Каждый новый ПООБ должен оценивать, насколько эффективно сработали меры, прописанные в ПУРе. Если нет, ПУР нужно обновлять.
Периодичность подачи ПООБ определяется перечнем референтных дат, аналогом EURD list, принятого в ЕС. Стандартная схема: каждые 6 месяцев в первые два года после первой регистрации препарата в мире (эта дата называется IBD, International Birth Date), затем ежегодно. Дата окончания сбора данных для каждого ПООБ (DLP, Data Lock Point) в обновлённых GVP ЕАЭС теперь получила чёткое нормативное определение, что исключает споры о том, какие события включать в отчёт, а какие относить к следующему периоду.
Как выглядели требования до 2022 года
Базовый документ по фармаконадзору в ЕАЭС: Правила надлежащей практики фармаконадзора (GVP), утверждённые Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 №87. В дальнейшем: GVP ЕАЭС.
В редакции 2016 года требования к ПУР и ПООБ были менее детализированы, чем у EMA. Компании нередко подавали ПУР, близкий к шаблону EMA GVP Module V, не адаптируя его под специфику популяций стран Союза. Спецификация безопасности содержала перечень идентифицированных и потенциальных рисков, однако раздел «отсутствующая информация» (данные по группам, не включённым в клинические исследования (КИ): беременные женщины, пациенты с почечной или печёночной недостаточностью, дети) часто сводился к одной фразе. «Данные отсутствуют» — и всё. Без плана их получения, без обоснования, почему это невозможно.
ПООБ в тот период воспринимался многими держателями регистрационных удостоверений (ДРУ) как архивный отчёт: перечень НР, сравнение с предыдущим периодом, общий вывод об удовлетворительном профиле безопасности. Оценка эффективности мер по минимизации рисков (МИМ), заложенных в ПУРе, в ПООБ практически не проводилась. Реакция на выявленные сигналы безопасности нередко откладывалась до следующего планового отчёта.
На конференциях «РегЛек-2022», организованных НЦЭСМП Минздрава России, эксперты зафиксировали несколько повторяющихся ошибок при анализе регистрационных досье: несоответствие данных между ПУРом и другими модулями, отсутствие связи спецификации безопасности с доклиническими материалами (Модуль 4), формальный подход к МИМ и полное игнорирование специфических требований раздела «Дополнительные требования Союза» в спецификации безопасности.
Что изменило Решение №81
Решение №81 затронуло практически все ключевые процессы системы мониторинга безопасности. Изменения касаются не форматных требований, а самой логики подготовки документов.
Консистентность данных. Если в ПУРе указано, что препарат гепатотоксичен в определённой доле случаев, это должно быть отражено и в Модуле 5 (клинические данные), и в ОХЛП (обобщённая характеристика лекарственного препарата). Расхождения между разделами досье стали прямым основанием для замечания при экспертизе, а в ряде ситуаций и поводом для внеплановой GVP-инспекции.
Углублённые требования к «отсутствующей информации». Теперь недостаточно констатировать, что беременные женщины не включались в КИ. Компания обязана либо предложить конкретный механизм получения таких данных (как правило, это пострегистрационное исследование безопасности PASS), либо обоснованно объяснить, почему это невозможно. Пустой раздел закрыт.
Оценка эффективности МИМ стала обязательным разделом ПООБ. Если образовательная программа для врачей не снижает частоту конкретной НР, ПУР подлежит пересмотру. Регулятор ожидает не перечисления мер, а доказательств того, что они работают.
Управление сигналами с обязательными процедурами. Раздел IX GVP ЕАЭС (пп. 704-762) описывает полный цикл обработки сигнала: выявление, валидация, приоритизация, оценка, рекомендации, обмен информацией. Для экстренных проблем безопасности ДРУ обязан уведомить уполномоченные органы государств-членов не позднее 3 рабочих дней с момента установления, что сигнал соответствует этому определению (п. 756 GVP ЕАЭС). Для прочих подтверждённых сигналов регулятор устанавливает сроки принятия мер индивидуально, пропорционально степени тяжести (п. 738 GVP ЕАЭС).
Электронный МФСФ. Решение №81 изменило требования к структуре мастер-файла системы фармаконадзора (МФСФ): теперь официально разрешена его электронная версия при наличии закладок и функции текстового поиска. Разделы, описывающие квалифицированное лицо по фармаконадзору (QPPV) и локальных контактных лиц в государствах-членах, должны содержать чёткое описание взаимодействия между глобальным и локальными уровнями.
Специфика популяций ЕАЭС. Обновлённые правила требуют учитывать региональные особенности, включая возможные генетические отличия в метаболизме препаратов у населения стран Союза. Для ЛП с узким терапевтическим индексом это имеет вполне практическое значение.
| Параметр | До Решения №81 | После Решения №81 |
|---|---|---|
| Консистентность ПУР с другими модулями | Рекомендовалась | Обязательна, проверяется при экспертизе |
| «Отсутствующая информация» | Констатация факта | Требуется план получения или обоснование его отсутствия |
| Оценка эффективности МИМ в ПООБ | Не требовалась | Обязательный раздел |
| Управление сигналами | Процедура не детализирована | Полный цикл (пп. 704-762): для экстренных — 3 раб. дня (п. 756); для прочих — срок устанавливает регулятор (п. 738) |
| Формат МФСФ | Только бумажный | Электронный формат с закладками разрешён |
| Региональная специфика ЕАЭС | Не требовалась | Анализ особенностей популяций стран Союза |
С 01.03.2025 в России действует Приказ Росздравнадзора от 17.06.2024 №3518 «Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения» (зарег. №79394). Приказ установил конкретные сроки: ДРУ направляют информацию об экстренных проблемах безопасности (пп. 756-757 GVP ЕАЭС) по адресу ESI@roszdravnadzor.gov.ru в течение 3 рабочих дней с обязательным дублированием на бумаге. Медицинские организации сообщают о серьёзных НР, не связанных с угрозой жизни, в течение 15 календарных дней. ПООБ и ПУР подаются через АИС Росздравнадзора, которая регистрирует их автоматически. Невыполнение обязательств по фармаконадзору теперь прямое основание для приостановки действия регистрационного удостоверения (РУ). Приказ действует до 01.03.2031.
Принцип пропорциональности в ПУРе
О нём говорят редко, хотя это одно из самых практически значимых нововведений Решения №81. Объём ПУРа теперь дифференцирован в зависимости от типа заявки.
Для оригинальных препаратов с полным досье требуются все части и все модули спецификации безопасности. Для воспроизведённых препаратов (дженериков) объём сокращён: обязательна Часть VI (Резюме ПУР), остальные части подаются только если у оригинального препарата есть дополнительные МИМ. Гибридные препараты занимают промежуточное положение, и объём ПУРа зависит от того, чем они отличаются от референтного.
| Тип препарата | Требования к ПУРу |
|---|---|
| Оригинальный (полное досье) | Все части (I-VII) и все модули спецификации безопасности |
| Воспроизведённый (дженерик) | Обязательна Часть VI; прочие части — если у оригинала есть дополнительные МИМ |
| Гибридный | Объём определяется исходя из отличий от референтного препарата |
| Хорошо изученное применение | Минимальный набор при доказанной безопасности |
Компания, которая подаёт ПУР для дженерика в объёме полного оригинального ПУР, совершает ошибку в большую сторону. Избыточный объём создаёт лишнюю работу для эксперта и повышает риск внутренних противоречий в тексте. Принцип пропорциональности работает в обе стороны.
Структура ПУРа и на что смотрит эксперт
GVP ЕАЭС предусматривает семь частей ПУРа.
| Часть | Содержание |
|---|---|
| I | Обзор продукта: состав, лекарственные формы, статус регистрации в мире |
| II | Спецификация безопасности (8 модулей: доклиника, клиника, постмаркетинг, специфические группы, лекарственные взаимодействия, передозировка, отсутствующая информация, дополнительные требования ЕАЭС) |
| III | План фармаконадзора: рутинные и дополнительные мероприятия, в том числе PASS |
| IV | План пострегистрационных исследований эффективности PAES (Post-Authorisation Efficacy Studies) |
| V | Меры по минимизации рисков: рутинные и дополнительные МИМ |
| VI | Резюме ПУР для широкой аудитории |
| VII | Приложения: опросники, протоколы исследований, дополнительные материалы |
При проверке эксперты в первую очередь сопоставляют Часть II (спецификацию безопасности) с Частью VI (резюме) и с ОХЛП. Потенциальный риск упомянут в спецификации, а в резюме его нет: замечание. Риск описан в Части II, но Часть V не предлагает никаких мер его минимизации, вопрос гарантирован.
Резюме ПУР (Часть VI) должно быть на русском языке. Когда полный ПУР составлен на английском, резюме нужно сделать достаточно подробным, чтобы эксперт мог оценить обоснованность выводов без обращения к основному тексту. Краткая выжимка на двух страницах здесь не работает.
Типичные ошибки при подготовке ПУРа и ПООБа
Анализ замечаний по итогам экспертизы и материалов «РегЛек-2022» выявляет несколько повторяющихся ошибок. Любопытно, что большинство из них не требует глубокого знания GVP ЕАЭС, достаточно аккуратной работы с документами.
Ошибка первая: копирование глобального ПУРа без адаптации. Компания берёт ПУР, подготовленный для EMA, и подаёт его в ЕАЭС в том же виде, заменив лишь титульный лист. В этом документе нет Раздела «Дополнительные требования Союза» (Модуль CVIII спецификации безопасности), нет анализа популяционных особенностей стран ЕАЭС, нет русскоязычного резюме нужного объёма. Эксперт возвращает ПУР с замечаниями по всем трём пунктам.
Ошибка вторая: нет связи с доклинической документацией. В Модуле CII спецификации безопасности должны быть отражены результаты специфических исследований токсикологии: генотоксичности, канцерогенности, влияния на репродуктивную функцию. Многие компании описывают доклинические данные в Модуле 4 досье, но забывают «протянуть нить» в ПУР. Эксперт видит риск в Модуле 4, которого нет в спецификации безопасности ПУРа, и задаёт вопрос.
Ошибка третья: формальные МИМ. Описание мер минимизации рисков в Части V сводится к фразе «информация отражена в ОХЛП» или «в инструкции по применению указаны предупреждения». Это рутинная мера, а не дополнительная. Если риск серьёзен, эксперт ожидает увидеть, как именно врач или пациент получит информацию о нём: обучающие материалы, карта пациента, контролируемый доступ. Без этого МИМ выглядит декларативным.
Ошибка четвёртая: ПООБ без раздела по сигналам. Компания сдаёт ПООБ с подробными таблицами нежелательных реакций, но в нём нет раздела по сигналам безопасности: ни закрытых, ни новых. После вступления в силу Решения №81 это замечание предсказуемо: оба типа сигналов стали обязательными разделами документа.
Ошибка пятая: нет оценки эффективности МИМ. ПООБ описывает меры, принятые за отчётный период, но не оценивает их результативность. Образовательная программа для врачей запущена. Снизила ли она частоту нужных нам нежелательных реакций, и это нигде не указано. Без этой оценки ПООБ не отвечает на главный вопрос обновлённых GVP: работает ли система управления рисками?
Ошибка шестая: несоответствие DLP и включённых данных. Дата окончания сбора данных формально указана, но в ПООБ присутствуют события, произошедшие после неё. Или, наоборот, события, попавшие в период DLP, отнесены к следующему отчёту. После того как Решение №81 закрепило определение DLP нормативно, такая небрежность превращается из технической ошибки в нарушение порядка фармаконадзора.
Что делать
Проверьте актуальность своих ПУРов. Для каждого препарата с действующим регистрационным удостоверением (РУ) в ЕАЭС откройте ПУР и убедитесь, что он составлен по обновлённым GVP (Решение №81, ред. от 06.12.2022). Если ПУР готовился до 2023 года и с тех пор не обновлялся, его нужно пересматривать. Для дженериков дополнительно проверьте, что объём ПУРа соответствует принципу пропорциональности.
Сверьте ПУР с другими модулями досье. Пройдитесь по перечню идентифицированных и потенциальных рисков из Части II и убедитесь, что те же риски отражены в ОХЛП и в клинических резюме Модуля 5. Отдельно проверьте: есть ли в Части II ссылки на ключевые токсикологические данные из Модуля 4? Это частый источник замечаний.
Заполните раздел «отсутствующая информация» содержательно. Для каждой группы без данных (беременные, кормящие, дети, пожилые, пациенты с почечной или печёночной недостаточностью) ответьте на вопрос: есть ли в ПУРе план получения данных или обоснованный отказ от него? Фраза «данные отсутствуют» без продолжения больше не принимается.
Проверьте СОП по управлению сигналами безопасности. Раздел IX GVP ЕАЭС детализирует весь цикл работы с сигналом. Проверьте, описывает ли ваша стандартная операционная процедура (СОП) каждый из шести этапов: выявление, валидацию, приоритизацию, оценку, рекомендации, обмен информацией. Особое внимание уделите критерию экстренной проблемы безопасности: при её выявлении у ДРУ есть ровно 3 рабочих дня на уведомление регулятора (п. 756 GVP ЕАЭС). Для остальных сигналов регулятор устанавливает срок в запросе, но «своевременность» прямо закреплена как требование (п. 730 GVP ЕАЭС), и длительные внутренние согласования без зафиксированных дедлайнов создают регуляторный риск.
Обновите МФСФ. Если мастер-файл системы фармаконадзора не обновлялся после декабря 2022 года, его структура, вероятно, не соответствует новым требованиям. Проверьте описание взаимодействия глобального QPPV с локальными контактными лицами в каждой стране ЕАЭС. Электронный формат с закладками и текстовым поиском теперь официально разрешён.
Приведите российские процессы под Приказ №3518 (действует с 01.03.2025 до 01.03.2031). Проверьте три вещи. Первое: все отчёты (ПООБ, ПУР) подаются исключительно через АИС Росздравнадзора, электронная почта pharm@roszdravnadzor.gov.ru используется только при технических сбоях. Второе: при возникновении экстренной проблемы безопасности у ДРУ есть 3 рабочих дня на уведомление по адресу ESI@roszdravnadzor.gov.ru с обязательным дублированием на бумаге. Третье: доступен ли ваш QPPV 24/7? Если нет, это организационный риск, а не технический.
31 декабря 2025 года прошёл дедлайн приведения регистрационных досье в соответствие с правилами ЕАЭС. Компании, не завершившие эту процедуру, столкнулись с риском аннулирования РУ. Обновлённые GVP ЕАЭС и российский порядок фармаконадзора работают в связке, и несоответствие по любому из направлений (документы фармаконадзора, МФСФ или организация подачи отчётности) одинаково заметно при экспертизе и при плановой GVP-инспекции. Большинство из этих проблем устраняются не изменением научной позиции, а аккуратной актуализацией документов.
Нормативная база:
1. Приказ Росздравнадзора от 17.06.2024 №3518 «Об утверждении Порядка фармаконадзора лекарственных препаратов для медицинского применения» (зарег. в Минюсте 05.09.2024 №79394; действует с 01.03.2025 до 01.03.2031)
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» (в ред. Решения №81)
3. Решение Совета ЕЭК от 19.05.2022 №81 «О внесении изменений в Правила надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС» (вступило в силу 06.12.2022)
4. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. 2025)