Правила GCP ЕАЭС требуют обосновать число субъектов исследования расчётом мощности, а Руководство ЕЭК объясняет, как считать
Спонсор клинического исследования (КИ) указывает в протоколе планируемое число субъектов и обосновывает его расчётом. Этого требуют Правила надлежащей клинической практики (GCP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС), далее Правила GCP: нужны пояснения или вычисления для статистической мощности исследования (мощность, то есть вероятность выявить реальный эффект).
Протокол входит в пакет документов к заявлению о разрешении на КИ. Его получают экспертное учреждение (организация, которой Министерство здравоохранения Российской Федерации, далее Минздрав России, поручает экспертизу документов) и совет по этике (орган, который оценивает этическую обоснованность исследования). По Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» (далее 61-ФЗ) основанием для отказа в разрешении служит заключение комиссии экспертов или совета по этике о невозможности проведения исследования.
Если в документах не хватает сведений, Минздрав России направляет запрос и приостанавливает срок принятия решения о проведении экспертиз до ответа заявителя. Изменить протокол после получения разрешения можно сообщением в Минздрав России, который принимает решение в срок до 28 рабочих дней. Штрафа за необоснованный размер выборки закон не предусматривает: в Кодексе Российской Федерации об административных правонарушениях (далее КоАП РФ) нет статьи об ответственности за нарушения при проведении клинических исследований лекарственных препаратов.
Расчёт выборки изложен в Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов (далее Руководство), утверждённом Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 03.11.2020 №19. Руководство адресовано спонсорам и экспертам, которые оценивают доказательства эффективности и безопасности препарата.
Что обязательно по Правилам GCP и что рекомендует Руководство
Обязательный минимум задан Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 №79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза». Правила GCP действуют с изменениями Решения Совета ЕЭК от 01.08.2025 №63, которые применяются с 10.03.2026. Статистическая часть протокола состоит из семи элементов:
методы статистического анализа и сроки каждого планируемого промежуточного анализа
планируемое количество субъектов (в многоцентровом исследовании по каждому центру) и обоснование размера выборки
применяемый уровень значимости
критерии прекращения исследования
процедуры учёта отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных
процедуры сообщения об отклонениях от первоначального статистического плана
отбор субъектов для анализа
Методики расчёта в Правилах GCP нет. Принципы расчёта изложены в Руководстве, и Коллегия рекомендует государствам-членам применять его по истечении шести месяцев с даты опубликования на официальном сайте Союза. Рекомендация опубликована 06.11.2020, так что срок наступил 06.05.2021.
Руководство носит рекомендательный характер, поэтому обязательным остаётся раздел Правил GCP о статистике. Конкретных статистических процедур Руководство не содержит. Практические шаги по реализации его принципов остаются обязанностью спонсора, а метод расчёта вместе с оценками всех величин записывается в протокол.
Привлекать биостатистика спонсору нужно по самим Правилам GCP. Квалифицированные лица, включая биостатистиков, участвуют на всех этапах исследования: при разработке протокола и плана статистического анализа, при подготовке промежуточного и финального отчётов. В Руководстве та же мысль сформулирована через роль статистика клинического исследования. Он одобряет протокол и поправки и следит, чтобы они охватывали все значимые статистические аспекты.
Из чего состоит расчёт по Руководству
Размер выборки определяют по первичной переменной, если не обоснован иной подход. Если число субъектов рассчитано по требованиям безопасности или по важной вторичной цели, эту основу нужно указать и обосновать. Такому исследованию может потребоваться больше субъектов, чем расчёт по первичному вопросу эффективности.
Принципы Руководства применимы в первую очередь к исследованиям поздних этапов разработки, многие из которых подтверждающие. В подтверждающем исследовании заранее сформулированную гипотезу проверяют по завершении исследования. Выборка в таком исследовании должна быть достаточной для чёткого и однозначного ответа на каждый клинический вопрос по эффективности или безопасности. Нужно также объяснить, на каком основании результаты обобщают на целевую популяцию, и это может повлиять на число и вид центров.
Поисковые исследования планируют гибче. Их цели не всегда сводятся к проверке заранее заданных гипотез, и эффективность они формально не подтверждают. Если в одном исследовании есть и подтверждающая, и поисковая части, протокол должен чётко их разграничить.
При обычном методе расчёта нужно охарактеризовать семь параметров:
первичную переменную (основной показатель исхода, по которому считают выборку)
статистический критерий
нулевую гипотезу (разницы между вмешательствами нет)
альтернативную (рабочую) гипотезу для выбранной дозы, с разницей между вмешательствами, которую нужно выявить или отклонить
вероятность ошибочно отклонить нулевую гипотезу (ошибка I рода, ложноположительный результат)
вероятность ошибочно не отклонить нулевую гипотезу (ошибка II рода, ложноотрицательный результат)
подход к субъектам, исключённым из исследования, и к нарушениям протокола
Метод расчёта записывают в протокол вместе с оценками всех использованных величин: дисперсии, средних значений, частоты ответов, частоты событий и искомой разницы, и основанием для этих оценок. В подтверждающих исследованиях допущения, как правило, опираются на опубликованные данные или результаты предыдущих исследований. Искомая разница может отражать минимальный клинически значимый эффект либо ожидаемый эффект нового вмешательства, если он больше эффекта стандартного.
Ошибку I рода традиционно принимают равной 5% или меньше, а при множественных сравнениях вводят поправку. Ошибка II рода традиционно составляет 10 или 20%. Это соответствует мощности (вероятности выявить реальный эффект) 90% и 80%, и спонсору советуют держать эту ошибку как можно ниже, особенно в исследованиях, которые трудно или невозможно повторить. Нижней границы мощности в Руководстве нет, а значения, отличающиеся от традиционных, допустимы и иногда предпочтительны.
Указания Руководства в основном касаются частотных методов. Байесовский подход тоже допускается, если основания для его применения чётко определены, а результаты и выводы достаточно устойчивы.
Таблица 1. Требования Правил GCP и рекомендации Руководства к расчёту размера выборки
| Элемент | Правила GCP (Решение №79) | Руководство (Рекомендация №19) |
|---|---|---|
| Число субъектов | Планируемое количество, в многоцентровом исследовании по каждому центру | Метод расчёта и оценки всех величин записываются в протокол |
| Обоснование | Пояснения или вычисления для статистической мощности и клинической обоснованности | Основание оценок: публикации или предыдущие исследования |
| Ошибка I рода | Указать применяемый уровень значимости | Традиционно 5% или меньше, с поправкой на множественность |
| Ошибка II рода | Через статистическую мощность | Традиционно 10 или 20%, держать как можно ниже |
| Чувствительность расчёта | В разделе о статистике не упоминается | Изучить при отклонениях от допущений, привести диапазон размеров выборки |
| Выбывшие и нарушения протокола | Процедуры учёта данных, отбор субъектов для анализа | Подход входит в расчёт, для полной анализируемой совокупности эффект может потребоваться уменьшить |
| Привлечение биостатистика | Спонсор привлекает биостатистиков от разработки протокола до отчётов | Статистик одобряет протокол и поправки |
| Пересчёт в ходе исследования | Отклонения от статистического плана описывают и обосновывают | Пересчёт по ослеплённым данным (без раскрытия, кто в какой группе) возможен, оформляется поправкой к протоколу |
Как считать выборку для средних и долей
В Руководстве формул нет, поэтому берут стандартные. Для сравнения средних в двух параллельных группах число субъектов на группу считают так:
n = 2 × (Z(1−α/2) + Z(1−β))² × σ² / Δ²
Здесь Z обозначает квантиль нормального распределения, σ² дисперсию, а Δ искомую разницу средних. Формула даёт приближение по нормальному распределению. Расчёт по t-распределению для примера ниже даёт на единицу больше, 92 и 123 субъекта на группу при мощности 80% и 90%, поэтому в протоколе указывают, каким методом считали.
В примере первичная переменная, изменение систолического давления, имеет стандартное отклонение 12 мм рт. ст., искомая разница составляет 5 мм рт. ст., а двусторонний уровень α равен 5%. При мощности 80% нужен 91 субъект на группу, при мощности 90% нужно 122, то есть выборка вырастает примерно на треть. Если снизить α с 5 до 1%, при мощности 80% потребуется уже 135 субъектов на группу.
Чтобы вдвое сузить доверительный интервал, выборку нужно увеличить в четыре раза. При распределении групп 2 к 1 общий размер выборки для сравнения средних при прежних допущениях по стандартной формуле растёт на 12,5%.
Для долей формула другая, и результат зависит от обеих ожидаемых долей:
n = (Z(1−α/2) + Z(1−β))² × [p1(1−p1) + p2(1−p2)] / (p1 − p2)²
Ответ ожидают у 50% субъектов в группе препарата и у 34% в группе плацебо. При α 5% и мощности 80% на группу требуется 146 субъектов, при мощности 90% 195.
Руководство предлагает проверить, как расчёт реагирует на отклонения от допущений, и привести диапазон размеров выборки. Для примера со средними такой диапазон приведён в таблице 2.
Таблица 2. Субъектов на группу при мощности 80% и двустороннем α 5%, в зависимости от стандартного отклонения σ и разницы Δ
| Стандартное отклонение σ | Δ = 4 мм рт. ст. | Δ = 5 мм рт. ст. | Δ = 6 мм рт. ст. |
|---|---|---|---|
| 10 | 99 | 63 | 44 |
| 12 | 142 | 91 | 63 |
| 14 | 193 | 124 | 86 |
Между самым мягким сочетанием допущений (σ 10, Δ 6) и самым жёстким (σ 14, Δ 4) выборка различается с 44 до 193 субъектов на группу, то есть больше чем вчетверо. Если вариабельность взяли из одной публикации и на деле она выше (14 вместо 12), то при разнице 5 мм рт. ст. выборка вырастет с 91 до 124 субъектов на группу.
Если первичная переменная связана с выживаемостью, расчёт строят от необходимого числа событий, и для перехода к итоговому числу субъектов нужны дополнительные допущения. Сам исход нужно тщательно регламентировать. Смертность нельзя выбирать первичной переменной без дополнительных условий. Её оценивают по доле живых в фиксированные моменты времени либо по распределению времени выживания за установленный период.
Перекрёстный дизайн (каждый субъект получает вмешательства по очереди) уменьшает число субъектов для заданной мощности, иногда значительно. Платой за это становится риск переноса эффекта между периодами, поэтому подходит он только при хроническом стабильном заболевании и достаточных отмывочных периодах (перерывах, за которые действие предыдущего вмешательства заканчивается) между вмешательствами. В факторном дизайне (в одном исследовании проверяют сочетания нескольких вмешательств) тесту на взаимодействие может не хватить мощности, если выборку считали по главным эффектам.
Если у исследования несколько первичных переменных, расчёт зависит от того, нужно подтвердить эффект по одной из них или по всем. Когда цель состоит в подтверждении эффекта по всем переменным, поправка на ошибку I рода не требуется. При этом влияние множественности на ошибку II рода и размер выборки анализируют подробно. Категоризация непрерывной переменной теряет информацию и снижает мощность, и это закладывают в расчёт.
В многоцентровом исследовании обычные расчёты исходят из того, что различия между вмешательствами в разных центрах оценивают одну и ту же величину. Из-за этого протокол должен быть общим для всех центров, а процедуры нужно максимально стандартизировать.
Что меняется при эквивалентности и не меньшей эффективности
Превосходство над плацебо или активным контролем относится к самым убедительным способам установить эффективность, и выборку для него считают по тем же формулам. Для эквивалентности и не меньшей эффективности расчёт идёт от границы, которую задают в протоколе.
Границу задают как наибольшую клинически приемлемую разницу, и она должна быть меньше разницы, которую активный компаратор показал в исследованиях превосходства. Для эквивалентности указывают обе границы и используют двусторонний доверительный интервал, для не меньшей эффективности достаточно нижней границы и одностороннего интервала. Расчёт размера выборки должен опираться на эти же методы.
Если мощность исследования эквивалентности оценили при нулевой истинной разнице, а на деле разница не равна нулю, выборка окажется заниженной. То же верно для не меньшей эффективности, когда эффект исследуемого препарата слабее эффекта активного контроля. Клинически приемлемая разница может быть меньше клинически значимой разницы из исследований превосходства, и её выбор нужно обосновывать отдельно.
Вывод об эквивалентности по незначимому результату проверки нулевой гипотезы об отсутствии разницы неприемлем. Такие исследования по природе неконсервативны. Недочёты планирования и проведения смещают результат в пользу эквивалентности, и нарушений протокола и потерь наблюдения должно быть как можно меньше.
Поправки на выбывание, анализируемую совокупность и набор
Сколько субъектов рандомизировать, если часть выбудет? Формула даёт число субъектов, чьи данные войдут в первичный анализ, так что рандомизировать нужно больше. Если доля выбывших равна d, итоговое число считают так:
N = n / (1 − d)
Для 91 субъекта на группу при выбывании 10% нужно рандомизировать 102, при 15% 108, при 20% 114. В Руководстве процента выбывших нет. Подход к исключённым субъектам и нарушениям протокола описывают в самом расчёте.
На итоговое число влияет и анализируемая совокупность. Первичный анализ может идти по полной анализируемой совокупности (принцип «по намерению лечить», в анализ входят практически все рандомизированные субъекты). Тогда оценку эффекта, возможно, придётся уменьшить по сравнению с совокупностью «по протоколу» (в неё входят только субъекты, достаточно соблюдавшие протокол). В такой анализ попадают данные досрочно выбывших и субъектов с низкой приверженностью, и эффект размывается. Предположения о вариабельности тоже могут потребовать пересмотра.
В исследованиях с долгим набором скорость набора отслеживают по ходу работы. Если она заметно ниже плановой, выявляют причины и принимают меры, чтобы сохранить мощность.
Итог расчёта для протокола удобно излагать так (на примере этой статьи):
Размер выборки рассчитан по первичной переменной, изменению систолического давления к 12-й неделе. Принято стандартное отклонение 12 мм рт. ст. (источник: публикация, ссылка), искомая разница 5 мм рт. ст. (минимальный клинически значимый эффект, обоснование), двусторонний уровень значимости 5%, мощность 80%. Для этого требуется 91 субъект на группу. С учётом ожидаемого выбывания 15% рандомизируются 108 субъектов на группу, всего 216. Чувствительность расчёта к отклонениям от допущений представлена в таблице 2, диапазон размеров выборки составляет от 44 до 193 субъектов на группу.
Пересчёт выборки и промежуточные анализы
Что делать, если допущения расчёта не подтвердились?
В долгосрочных исследованиях их можно проверить по ходу работы. Проверка по ослеплённым данным иногда показывает, что совокупная дисперсия, частота событий или показатель выживаемости отличаются от ожидаемых. Тогда выборку допускается пересчитать, если пересчёт обоснован и указан в поправке к протоколу и в отчёте о КИ.
В обосновании объясняют, как сохраняется ослепление и как пересчёт влияет на ошибку I рода и ширину доверительных интервалов, если влияет. Потенциальную необходимость пересмотра выборки предусматривают в протоколе во всех применимых ситуациях.
Пересмотр выборки по сравнению групп требует неослеплённого доступа к данным и считается промежуточным анализом. Для него нужны статистический план в протоколе (или в поправке до первого анализа), поправка до неослеплённого доступа к данным и контроль совокупной ошибки I рода.
При групповом последовательном дизайне (с промежуточными анализами, по итогам которых исследование можно остановить досрочно) точный размер выборки заранее не зафиксировать, потому что он зависит от правил остановки и от истинной разницы между вмешательствами. В протоколе указывают ожидаемый и максимальный размеры выборки, а также график промежуточных анализов или принципы его составления, например функцию расходования альфы (правило, по которому допустимая ошибка I рода распределяется между промежуточными анализами).
Промежуточный анализ проводят конфиденциально. Исследовательский персонал и персонал спонсора, кроме лиц, которые его выполняют, остаются ослеплёнными, а исследователям сообщают только о решении продолжить или прекратить исследование либо изменить процедуры. Во многих исследованиях, особенно с большим влиянием на здоровье населения, сравнения эффективности и безопасности отслеживает независимый комитет по мониторингу данных, и его обязанности описывают в протоколе. Плохо спланированного промежуточного анализа лучше избегать, потому что он может дискредитировать результаты исследования.
Изменение критериев включения по ходу исследования тоже может затронуть расчёт. Поправка к протоколу должна описывать статистические последствия, включая корректировку размера выборки из-за другой частоты событий.
Биоэквивалентность и размер выборки
Исследования биоэквивалентности относятся к эквивалентности. Для них действуют отдельные Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС, утверждённые Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 (далее Правила БЭ). Правила БЭ касаются в основном твёрдых пероральных форм с немедленным высвобождением и сравнения химических соединений.
Правила БЭ формулы не приводят и ставят два условия: размер выборки должен основываться на должном расчёте, и число субъектов, включённых в анализ, не может быть меньше 12. В качестве стандартного дизайна указано рандомизированное двухпериодное перекрёстное исследование в двух последовательностях с однократной дозой.
Биоэквивалентность подтверждается, если 90%-ный доверительный интервал отношения геометрических средних AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Cmax (максимальная концентрация) укладывается в границы от 80,00 до 125,00%. Отдельный расчёт размера выборки для tmax (время достижения Cmax) обычно не делают.
Минимум составляет 12 субъектов, и потеря каждого из них снижает мощность. Если после исключения субъектов с ненулевой исходной концентрацией (более 5% от Cmax) в анализе остаётся меньше 12, продолжение исследования считается неприемлемым. «Дублёров», которые проходят процедуры отдельно от основной выборки, чтобы заменить выбывших, включать нельзя. Запас закладывают в рандомизируемое число по той же формуле N = n / (1 − d).
Препарат считают высоковариабельным, если внутрииндивидуальная вариабельность превышает 30%, и для него рекомендуют повторный (репликативный) перекрёстный дизайн в 3 или 4 периода. Границы для Cmax допустимо расширить до диапазона от 69,84 до 143,19%, если вариабельность Cmax референтного препарата в самом исследовании превысила 30%, а возможность расширения заранее указана в протоколе. Для AUC границы остаются от 80,00 до 125,00% при любой вариабельности. У препаратов с узким терапевтическим диапазоном границы сужаются до интервала от 90,00 до 111,11% по AUC и Cmax. Чем уже границы, тем больше субъектов нужно при прежних допущениях.
Двухэтапный дизайн позволяет добрать группу, если на первом этапе биоэквивалентность не подтвердилась. При этом общую вероятность ошибки I рода нужно сохранить, а правила остановки определить до начала исследования. Первый анализ можно рассматривать как промежуточный, и оба анализа проводят по скорректированным уровням значимости. Доверительные интервалы строят с вероятностью не менее 90%, например 94,12%-ные. Сам дизайн описывают в протоколе заранее.
Если биоэквивалентность нельзя подтвердить по концентрациям, переходят к фармакодинамическим или клиническим исследованиям, и выборка там быстро растёт. По Правилам БЭ фармакодинамическим исследованиям из-за большой вариабельности и эффекта плацебо может потребоваться набор большого числа пациентов, рекомендована и третья группа плацебо. В клинических исследованиях эквивалентности применяют 95%-ные интервалы вместо 90%-ных, а число пациентов обычно намного больше, чем при исследовании биоэквивалентности.
Для биоанализа вазоконстрикции кортикостероидов местного применения в опорное исследование включают от 40 до 60 пригодных к оценке субъектов. Для препаратов местного применения при нанесении на кожу число субъектов должно основываться на расчёте и быть не менее 12.
Разрешение на исследование и изменение протокола в России
В России клинические исследования лекарственных препаратов проводят по Правилам GCP и на основании разрешения уполномоченного федерального органа исполнительной власти. Решение о выдаче разрешения принимает Минздрав России по Порядку ведения реестра выданных разрешений, утверждённому Приказом Минздрава России от 23.12.2024 №708н (далее Приказ №708н). Орган выдаёт разрешение по результатам экспертизы документов и этической экспертизы.
Заключения готовят экспертное учреждение и совет по этике в срок до 25 рабочих дней. Решение об отказе в выдаче разрешения и заключения экспертов или совета по этике можно обжаловать.
До экспертиз орган проверяет полноту и достоверность документов. Если сведений не хватает, он направляет заявителю запрос о недостающих сведениях. Заявитель отвечает в срок до 90 рабочих дней, и на это время срок принятия решения о проведении экспертиз приостанавливается. Основания отказа в проведении экспертиз: документы поданы в неполном объёме, на запрос не ответили в срок или в документах нет исчерпывающего перечня необходимой информации.
К заявлению прилагают копию договора обязательного страхования, в котором указана предельная численность пациентов исследования. Без такого договора участие пациента в исследовании не допускается.
После получения разрешения изменить протокол можно через сообщение в Минздрав России по установленной им форме. Минздрав принимает решение о внесении изменений или об отказе в срок до 28 рабочих дней. Для оценки обоснованности изменений он может привлечь экспертов совета по этике и экспертного учреждения.
Количество пациентов, принимающих участие в исследовании, указывается в самом разрешении по Административному регламенту, утверждённому Приказом Минздрава России от 19.01.2018 №20н (далее Приказ №20н), и входит в реестровую запись о нём по Приказу №708н. Изменения записи вносят одновременно с изменениями в разрешение. Данные разрешения уточняют по обращению заявителя с мотивированным обоснованием и подтверждающими документами, Минздрав вносит изменения или отказывает в срок до 28 рабочих дней.
Если надзорный орган в сфере здравоохранения выявит нарушения Правил GCP, которые влияют на полноту или достоверность исследования, он приостанавливает исследование и выносит медицинской организации предписание. Когда нарушения не устранены в срок, исследование прекращают, а заключение направляют для решения об отмене разрешения.
Статьи о нарушениях при проведении клинических исследований лекарственных препаратов, в том числе об ответственности за необоснованный размер выборки, в КоАП РФ нет.
Что делать
Сверьте статистический раздел протокола с Правилами GCP. Проверьте, что в нём есть все семь элементов и что число субъектов указано по каждому центру, если исследование многоцентровое. Убедитесь, что биостатистик участвовал в работе над протоколом с самого начала.
Назовите источник каждого допущения. Для стандартного отклонения, частоты ответа или событий и искомой разницы приведите публикацию или предыдущее исследование и объясните клиническую значимость разницы.
Посчитайте диапазон размеров выборки. Постройте таблицу для нескольких значений вариабельности и разницы, как в таблице 2, и приложите её к обоснованию до финализации протокола.
Заложите поправку на выбывание. Определите анализируемую совокупность до расчёта и пересчитайте размер выборки по формуле N = n / (1 − d). Сверьте итоговое число с предельной численностью пациентов в договоре обязательного страхования и с количеством пациентов в разрешении. Для исследования биоэквивалентности проверьте, что после ожидаемых исключений в анализе останется не менее 12 субъектов.
Пропишите правила пересчёта и промежуточных анализов. Если возможны слепая переоценка выборки или ранняя остановка, опишите их в протоколе заранее: график, функцию расходования альфы, меры сохранения ослепления. Об изменении протокола после получения разрешения сообщите в Минздрав России.
Нормативная база:
1. Рекомендация Коллегии ЕЭК от 03.11.2020 №19 «О Руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях лекарственных препаратов»
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» (с изменениями по Решению Совета ЕЭК от 01.08.2025 №63, применяются с 10.03.2026)
3. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» (с изменениями по Решению Совета ЕЭК от 12.04.2024 №30, действуют с 13.06.2024)
4. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 04.08.2026, применяется с 01.09.2026)Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях от 30.12.2001 №195-ФЗ (ред. от 04.08.2026)
5. Приказ Минздрава России от 23.12.2024 №708н «Об утверждении Порядка ведения реестра выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения»
6. Приказ Минздрава России от 19.01.2018 №20н «Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения» (ред. от 24.10.2019, действует с 07.03.2020)