От молекулярных мишеней до скандала с Виоксом — пять лет FDA между 2000 и 2004 годами
10 мая 2001 года FDA выдала разрешение на продажу иматиниба. Прошло 72 дня с момента подачи заявки. Стандартная процедура Priority Review занимает шесть месяцев, Standard Review — десять–двенадцать. Семьдесят два дня — рабочий квартал.
Ускорение стало возможным потому, что FDA получала данные и задавала вопросы ещё на этапе разработки, не дожидаясь финальной заявки. Advisory Committee проголосовал единогласно: 11–0. Никто не обсуждал само одобрение. Вопрос был только в том, насколько быстро.
Лопнувший пузырь и собранный геном
В марте 2000 года NASDAQ достиг 5048 пунктов, к октябрю 2002-го потерял семьдесят восемь процентов. Биотехнологические стартапы, торговавшиеся по фантастическим оценкам без единого одобренного препарата, закрывались или сливались. Инвесторы, вложившиеся в геномную революцию, ждали отдачи и не понимали, почему её нет.
Апрель 2003-го принёс другую новость: Международный консорциум объявил о завершении секвенирования человеческого генома. 3,2 миллиарда пар оснований. Казалось, персонализированная медицина вот-вот станет реальностью. Как выяснится, до этого ещё несколько десятилетий. Но направление развития науки стало как никогда ясным.
Осенью 2001-го по почте в США пошли письма со спорами сибирской язвы, пять человек погибли. FDA начала разрабатывать механизм Emergency Use Authorization, экстренного разрешения при биологической угрозе. В 2003-м появился SARS, эпидемия прекратилась сама, до создания вакцины. FDA вышла из этого эпизода с более детальными планами пандемической готовности, которые до поры лежали в ящиках столов.
Pfizer становится самым большим
Поглощение Warner-Lambert в 2000-м дало Pfizer полный контроль над аторвастатином. К 2003-му, после приобретения Pharmacia, компания стала крупнейшей в мире с продажами около $45 млрд. Большой портфель не гарантирует хороших препаратов, зато позволяет ставить на несколько лошадей сразу.
Тогда же Amgen зарегистрировал пэгфилграстим (Нейласта), пегилированный аналог собственного препарата 1991 года. Один укол на цикл химиотерапии вместо ежедневных инъекций; пиковые продажи достигнут $4,5 млрд в год. Отраслевые экономисты потом долго ссылались на этот пример.
Что выходило
Иматиниб доказал, что молекула под конкретную молекулярную аномалию работает лучше цитотоксика, убивающего всё подряд. После него становилось ясно- исцелять можно по-разному.
Бортезомиб (Велкейд, 2003) атаковал опухолевые клетки через их собственный «мусоропровод»: заблокированная система утилизации белков убивала клетку изнутри. Нобелевскую премию по химии 2004 года дали Чехановеру, Гершко и Роузу за открытие убиквитин-зависимой деградации белков — практически одновременно с клиническим одобрением препарата, выросшего из этого открытия. Такое бывает редко.
Идея Джадаха Фолкмана 1971 года о том, чтобы лишить опухоль питания через блокировку роста её сосудов, превратилась в бевацизумаб (Авастин), одобренный в феврале 2004-го. Тридцать три года от гипотезы до аптеки.
В декабре того же года вышел пегаптаниб (Макуген), первый анти-VEGF в офтальмологии. Когда через два года ранибизумаб (Луцентис) вытеснит его с рынка, это станет историей о разнице между тем, кто первый, и тем, кто лучший.
Азацитидин (Видаза, 2004) предложил другой путь: изменить то, как читается ДНК. Первый гипометилирующий агент разблокировал гены-супрессоры, заглушённые патологическим метилированием.
Линезолид (Зивокс, 2000) стал первым принципиально новым классом антибиотиков за тридцать пять лет, когда устойчивость к ванкомицину в реанимациях перестала быть редкостью. Натализумаб (Тисабри) вышел в ноябре 2004-го при рассеянном склерозе, в феврале 2005-го был добровольно отозван из-за случаев смертельной инфекции мозга, в июне 2006-го вернулся с REMS и реестром пациентов. Три года, три решения: одобрение, отзыв, возвращение. На этом примере потом учили всех, кто шёл в регуляторику.
Виокс. История предупреждений
Весь период на рынке продавался рофекоксиб. FDA одобрила его в мае 1999-го. В 2000-м вышло исследование VIGOR, которое обнаружило повышенный сердечно-сосудистый риск. Реклама продолжалась, продажи росли. 30 сентября 2004 года Merck добровольно отозвала препарат. По различным оценкам, с длительным применением связано от 26 000 до 60 000 дополнительных сердечно-сосудистых смертей в США.
Подробная история этого отзыва описана в серии «Катастрофы, создавшие регуляторику».
Иматиниб и российский прецедент
У российской системы не было готового ответа на иматиниб. При хроническом миелолейкозе (около пяти тысяч новых случаев в год в России) без этого препарата пациенты жили в среднем три-пять лет после диагноза; с ним расчёт менялся полностью. Годовой курс в США стоил около $26 000. При рыночных ценах большинство российских пациентов просто не могли бы его купить.
Иматиниб стал первым настоящим тестом для системы. Из этого опыта позже вырастет программа «14 высокозатратных нозологий».
В.В.Путин вступил в должность в мае 2000-го. Цены на нефть шли вверх, бюджет рос, хаос 1990-х постепенно сменялся управляемой системой, неравномерной, но всё же системой. Западные фармкомпании открывали офисы, доступность брендированных препаратов улучшалась в крупных городах.
Но одновременно разворачивалась своя эпидемия.
В 2001 году зарегистрировано более 87 000 новых случаев ВИЧ — на фоне мировой тенденции к снижению это шло вразрез со всем. К 2004-му страна входила в число с наиболее быстро распространяющейся инфекцией. Схемы HAART, которые в США к тому времени уже сделали AIDS управляемой болезнью, до российских пациентов доходили медленнее. Государственной системы централизованных закупок ещё не было.
Линезолид в России применяли при туберкулёзе с множественной лекарственной устойчивостью: там потребность была острее, чем в тех показаниях, под которые его разрабатывали.
Что дальше
В 2004-м в лабораториях уже работали над EGFR-ингибиторами второго поколения, ALK-ингибиторами, первыми иммунными checkpoint-блокаторами. Идеи существовали, инструменты поиска следующих мишеней в геноме были созданы. Что именно через них удастся найти, станет ясно только в следующем десятилетии.
Препараты в картотеке Фармахроники: иматиниб, бортезомиб, бевацизумаб, натализумаб, линезолид, гемтузумаб, арипипразол, пэгфилграстим, омализумаб, азацитидин, пегаптаниб, эрлотиниб, цетуксимаб, атазанавир, энфувиртид, оксалиплатин, инсулин гларгин и другие.
This page in English→