Модуль 3 регистрационного досье лекарств ЕАЭС определяет качество субстанции и готового препарата
Регуляторный менеджер открывает бриф от коллег и видит ссылку на «Решение №79 ЕЭК» как основу требований к электронному досье. Через полгода на этапе экспертизы выясняется, что имелось в виду совсем другое Решение №79, регулирующее фармаконадзор, а нужный документ утверждён другим органом Комиссии и в другом году. Номера решений Совета и Коллегии ЕЭК пересекаются, и путаница в этих цифрах стоит компаниям недель на исправление досье.
Модуль 3 общего технического документа опирается на несколько десятков таких решений и приложений. Он крупнее остальных модулей, опирается на связку из нескольких решений ЕЭК, и именно на нём чаще всего спотыкаются заявители, впервые проходящие регистрацию по правилам Союза. Разберём его структуру по разделам и покажем, какие ссылки на нормативную базу в проектной работе стоит перепроверять в первую очередь.
Откуда взялась структура 3.2.S и 3.2.P
До перехода на единые правила фармацевтические компании готовили досье по национальным требованиям каждой страны СНГ отдельно, и структура раздела о качестве отличалась от государства к государству. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» ввело формат общего технического документа (ОТД) для всего Союза и установило единую структуру пяти модулей.
Детальные требования к содержанию каждого модуля вынесены в отдельный документ, Приложение №1 к этим Правилам. Именно там прописана структура раздела 3 «Качество»: подраздел 3.2.S для фармацевтической субстанции, 3.2.P для готового препарата, 3.2.A для дополнений и 3.2.R для региональной информации. С 1 июля 2021 года (в России с 1 января 2021 года) подача новых заявлений по национальным процедурам в странах Союза не допускается. Действующие национальные регистрационные удостоверения проходят процедуру приведения в соответствие с требованиями Союза по разделу XIII тех же Правил.
Раздел 3.2.S фармацевтическая субстанция
Раздел 3.2.S описывает активное вещество отдельно от готового препарата и делится на семь подразделов.
3.2.S.1 содержит номенклатуру: международное непатентованное наименование, фармакопейное название, структурную формулу и молекулярную массу, а для биотехнологических субстанций ещё и аминокислотную последовательность. 3.2.S.2 раскрывает процесс производства, включая исходные материалы, контроль критических стадий и (для биологических субстанций) данные о банках клеток и вирусной безопасности. 3.2.S.3 отвечает за характеристику субстанции и её примеси, подтверждённые современными физико-химическими методами.
3.2.S.4 задаёт спецификацию и методики контроля качества серий. 3.2.S.5 описывает стандартные образцы. 3.2.S.6 касается первичной упаковки субстанции. Замыкает раздел 3.2.S.7 «Стабильность», где представляются программа испытаний и обязательства заявителя по продолжению исследований после регистрации.
Приложение №1 отдельно оговаривает: для субстанций с подтверждённым десятилетним применением как минимум в трёх государствах-членах допускается оформить сокращённое досье или мастер-файл на активную фармацевтическую субстанцию вместо полного комплекта данных 3.2.S. Такой мастер-файл производитель вправе направить в уполномоченный орган напрямую, без раскрытия закрытой части заявителю.
Для вакцин и препаратов крови раздел 3.2.S устроен иначе. Вместо полного досье на субстанцию заявитель прикладывает мастер-файл вакцинного антигена или плазмы. Держателем такого документа для вакцин может быть только сам держатель регистрационного удостоверения. Процедура мастер-файла активной фармацевтической субстанции на биологические субстанции не распространяется вовсе. Для описания их свойств нужна комбинация физико-химических и биологических методов, дополненная глубоким знанием производственного процесса и контроля на каждой его стадии.
Раздел 3.2.P готовый лекарственный препарат
Раздел 3.2.P начинается с описания состава (3.2.P.1): все компоненты, их количество на единицу дозы и функциональное назначение, включая вспомогательные вещества независимо от их доли в составе. 3.2.P.2 «Фармацевтическая разработка» объясняет, почему выбраны именно такие состав, технология и упаковка, и с 22 января 2025 года этот подраздел прирос требованиями к устройствам введения (шприц-ручкам, дозаторам, инъекторам), если они входят в комплект поставки препарата.
3.2.P.3 описывает технологический процесс и контроль критических стадий, 3.2.P.4 отвечает за качество вспомогательных веществ, включая требование к красителям соответствовать техническому регламенту ТР ТС 029/2012. 3.2.P.5 «Контроль качества лекарственного препарата» фиксирует спецификации на выпуск и на срок годности, а также допустимое отклонение содержания активной субстанции: не более 5% на дату производства серии, если иное не обосновано отдельно.
3.2.P.6 и 3.2.P.7 повторяют логику S.5 и S.6 применительно к готовому препарату: стандартные образцы и система упаковки. Завершает раздел 3.2.P.8 «Стабильность лекарственного препарата», а для препаратов с устройством введения в него добавляются функциональные испытания самого устройства на протяжении срока годности.
| Раздел | Что входит | Ключевые подпункты |
|---|---|---|
| 3.2.S | Активная фармацевтическая субстанция | S.1 номенклатура, S.2 производство, S.3 характеристика и примеси, S.4 контроль качества, S.7 стабильность |
| 3.2.P | Готовый лекарственный препарат | P.1 состав, P.2 фармразработка, P.3 производство, P.5 контроль качества, P.8 стабильность |
| 3.2.A | Дополнения | Производственные помещения, оценка риска посторонних агентов, новые вспомогательные вещества |
| 3.2.R | Региональная информация | План валидации процесса (R.2), сведения о медицинских изделиях в комплекте (R.6) |
Как эксперт разбирает модуль 3
Форма экспертного отчёта по критической оценке аспектов качества, утверждённая Приложением №8 к Правилам, повторяет структуру модуля 3 подраздел за подразделом. Эксперт заполняет разделы по субстанции (3.1–3.7 отчёта, соответствующие 3.2.S.1–3.2.S.7 досье) и по препарату (4.1–4.8 отчёта, соответствующие 3.2.P.1–3.2.P.8) в том же порядке, что и заявитель, и после каждого подраздела оставляет поле «Комментарий эксперта».
По итогам работы эксперт делит вопросы на два уровня. Критическое замечание означает, что представленные данные не подтверждают качество или эффективность препарата либо указывают на неприемлемое соотношение пользы и риска. Несущественное замечание фиксирует отклонение от требований, которое не создаёт риска для здоровья пациента. Раздел 9 отчёта сводит замечания по каждому уровню отдельно для субстанции и отдельно для препарата, раздел 8 содержит общий вывод эксперта по качеству.
Для активной субстанции, поставляемой по системе мастер-файла (МФАФС), эксперт готовит отдельный отчёт по закрытой части, который заявителю не передаётся ни при каких условиях: вопросы по этой части адресуются напрямую держателю мастер-файла, минуя заявителя. Если в черновике встречается формулировка «эксперт направит замечания по закрытой части МФАФС заявителю», это ошибка, которую стоит поймать до передачи текста на редактуру.
Таблица полного состава препарата (форма P.1-1 из того же Приложения №8) требует отдельную колонку со ссылкой на нормативный документ по качеству для каждого компонента. Это ещё одно подтверждение того, что данные модуля 3.2.P.1 и текста нормативного документа должны совпадать буквально.
Дополнения и региональная информация без лишних документов
Раздел 3.2.A собирает три темы: описание производственных помещений и оборудования, оценку безопасности в отношении посторонних агентов и полное досье на новое вспомогательное вещество, если оно применяется в фармацевтической практике впервые.
С разделом 3.2.R стоит быть аккуратнее. Изначально сюда включали пять подпунктов. Решение Совета ЕЭК от 17.03.2022 №36 исключило подпункты 3.2.R.1 и 3.2.R.3-3.2.R.5 как избыточные. На практике действующая версия Приложения №1 оставляет в 3.2.R только план валидации производственного процесса (3.2.R.2) и, с 22 января 2025 года, сведения о медицинских изделиях и комплектующих в упаковке препарата (3.2.R.6). Нормативный документ по качеству, сведения о GMP-инспекциях и обязательства по постпродажному мониторингу стабильности в 3.2.R больше не размещаются: они относятся к другим разделам досье, и об этом стоит помнить при построении структуры файлов.
Нормативный документ по качеству и где его искать
Нормативный документ (НД) объединяет спецификацию и методы анализа в формате, понятном лаборатории контроля качества, и становится частью регистрационного удостоверения наряду с общей характеристикой препарата и инструкцией по применению. Составляется он по правилам отдельного акта, Решения Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 №151 «Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата». В черновых материалах место подачи иногда указывают неверно, раздел 3.2.R. НД подаётся в модуле 1 регистрационного досье, пункт 1.5.7 Приложения №1.
Текст НД должен совпадать с данными раздела 3.2.P.5 буквально. В модуле 3 иногда указан один метод хроматографирования, а в НД, оформленном отдельным специалистом на финальном этапе, другие параметры колонки. НД становится документом прямого действия для государственных лабораторий, поэтому расхождение придётся устранять до выдачи регистрационного удостоверения.
Стабильность и климатические зоны без мифов
Решение №78 определяет только структуру досье. Условия испытаний стабильности устанавливает отдельный документ Коллегии ЕЭК, Решение от 10.05.2018 №69 «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций» в редакции Решения №86 от 30.06.2020. Оно вводит понятие климатических зон и задаёт условия хранения при испытаниях в зависимости от того, для какой зоны предназначен препарат.
Базовые условия долгосрочных испытаний, применимые к большинству стран Союза, составляют 25°C и относительную влажность 60% в течение минимум 12 месяцев. Альтернативные условия 30°C и 65% (или 30°C и 75%) применяются, если препарат предназначен для обращения в странах климатических зон III и IV согласно приложению к этому же Решению. Промежуточные испытания проводятся при 30°C и 65% на протяжении 6 месяцев, ускоренные при 40°C и 75% также в течение 6 месяцев.
| Тип испытания | Условия | Минимальная длительность к моменту подачи |
|---|---|---|
| Долгосрочное | 25°C / 60% (или 30°C / 65% и 30°C / 75% для зон III-IV) | 12 месяцев |
| Промежуточное | 30°C / 65% | 6 месяцев |
| Ускоренное | 40°C / 75% | 6 месяцев |
Для препаратов, хранящихся в холодильнике, долгосрочные испытания проводятся при 5±3°C, для замораживаемых при минус 20±5°C. Требования к исследованию стабильности биологических лекарственных средств вынесены отдельно, в Правилах проведения исследований биологических лекарственных средств Союза.
Что делать
Сверьте ссылки на «Решение №79» перед сдачей досье. Решение Совета ЕЭК №79 от 03.11.2016 регулирует фармаконадзор (GVP), а требования к электронному виду заявлений и документов регистрационного досье устанавливает другой акт, Решение Коллегии ЕЭК от 30.06.2017 №79. Совпадение номеров при разных органах принятия встречается в практике Союза не единожды, поэтому при цитировании всегда указывайте, чьё это решение, Совета или Коллегии.
Проверьте состав раздела 3.2.R по действующей редакции Приложения №1. Если в черновике или брифе перечислены пять подпунктов R.1-R.5, актуализируйте перечень: с 2022 года остались только R.2 и (с 2025 года) R.6.
Разведите нормативный документ и модуль 3.2.P.5 построчно. Перед подачей сверьте методику, параметры колонки и критерии приемлемости в обоих документах, чтобы не получить запрос эксперта на этапе, когда исправление стоит недель.
Определите климатическую зону назначения препарата до старта испытаний стабильности. От выбора между условиями 25°C/60% и 30°C/65% зависит длительность и стоимость программы, а смена условий на середине исследования потребует его полного повторения.
Заложите в план развития досье переход на структуру ICH M4Q(R2). Руководство одобрено на этапе 2 в мае 2025 года, публичное обсуждение завершилось в октябре того же года, а окончательное принятие ожидается не раньше 2027 года. Времени на подготовку достаточно. Привычку вести данные модуля 3 в структурированном формате стоит выработать уже сейчас.
За каждым подразделом модуля 3 стоит отдельный акт Комиссии со своим номером, датой и органом принятия, и путаница между ними обходится компаниям дороже, чем сама подготовка данных. Проверка ссылок на нормативную базу перед сдачей досье занимает часы. Исправление досье после замечания эксперта отнимает недели.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 (ред. от 26.11.2025) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения», включая Приложение №1
2. Решение Совета ЕЭК от 22.05.2025 №34 «О внесении изменений в Решение №78»
3. Решение Совета ЕЭК от 17.03.2022 №36 «О внесении изменений в Решение №78» (исключение подпунктов 3.2.R.1, 3.2.R.3-3.2.R.5)
4. Решение Коллегии ЕЭК от 10.05.2018 №69 (ред. от 30.06.2020 №86) «Об утверждении Требований к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций»
5. Решение Коллегии ЕЭК от 07.09.2018 №151 «Об утверждении Руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата»
6. Решение Коллегии ЕЭК от 30.06.2017 №79 «О Требованиях к электронному виду заявлений и документов регистрационного досье, представляемых при осуществлении регистрации и экспертизы лекарственных препаратов для медицинского применения»
7. Решение Коллегии ЕЭК от 17.09.2019 №159 «О классификаторе видов документов регистрационного досье лекарственного препарата и справочнике структурных элементов регистрационного досье лекарственного препарата»