Иерархия выбора референтного препарата в ЕАЭС обновлена. Пять ступеней вместо одного общего принципа
Производитель воспроизведённого препарата (дженерика) может завершить исследование биоэквивалентности, потратить на него полгода и несколько миллионов рублей — а потом получить замечание от экспертов: обоснование выбора референтного препарата не соответствует действующим правилам.
Приходится либо дополнять досье объёмным обоснованием, либо в худшем случае переделывать исследование с другим эталоном.
Этот риск особенно актуален сейчас.
До 31 декабря 2027 года компании обязаны привести национальные регистрационные досье в соответствие с требованиями ЕАЭС (переходный период продлён Решением Совета ЕЭК от 22.05.2025 №34). Объём работы большой, темп высокий, и вопрос выбора РЛП встаёт по каждому препарату, для которого готовится новое или обновляемое досье по единым правилам Союза.
С 13 июня 2024 года правила выбора референтного лекарственного препарата (РЛП) в ЕАЭС обновились. Решение Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 12.04.2024 №30 переписало пункт 18 Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках ЕАЭС, утверждённых Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 (далее — Правила). Главное изменение: закреплена пятиступенчатая иерархия с чётким порядком приоритетов и расширенной ролью Экспертного комитета по лекарственным средствам (далее — Экспертный комитет).
Разберёмся, что именно изменилось и как выстраивать работу по новым правилам.
Почему правильный выбор РЛП важен с первого дня
Исследование биоэквивалентности позволяет доказать, что генерик ведёт себя в организме так же, как препарат-первопроходец, за которым стоят годы клинических испытаний. Этот препарат-первопроходец, оригинальный лекарственный препарат (ОЛП), служит эталоном — РЛП. Когда доказана биоэквивалентность по двум основным фармакокинетическим параметрам (площадь под кривой AUC и максимальная концентрация Cmax), на генерик переносятся данные об эффективности и безопасности оригинала.
Если взять за эталон неподходящий препарат, цепочка доказательств рвётся. Регуляторный орган не может признать такое исследование: непонятно, с чем сравнивается новый препарат и какие данные на него переносятся. Поэтому правило «сначала выбрать правильный РЛП, потом планировать исследование» стоит соблюдать без исключений.
Как выглядел выбор до поправок
До Решения №30 в пункте 18 Правил был общий принцип: приоритет у оригинального препарата, зарегистрированного в ЕАЭС, при его отсутствии следовало ориентироваться на международную практику. Детальной многоступенчатой схемы не было.
На практике это порождало неопределённость. Компании трактовали «отсутствие оригинала» по-разному: одни достаточно было отсутствия российской регистрации, другие требовали подтверждения отсутствия на всём рынке ICH. Генерики брали в качестве РЛП без каких-либо согласований с Экспертным комитетом, и часто это проходило, но иногда заканчивалось замечаниями. Разные государства-члены трактовали правила по-своему, что создавало неравные условия для регистрации на едином рынке.
Что изменилось с июня 2024 года
Пункт 18 Правил теперь устанавливает пятиступенчатую иерархию. Переход к следующей ступени допускается только при документально подтверждённой невозможности использовать предыдущую.
| Ступень | Категория РЛП | Условия и ограничения |
|---|---|---|
| а | Оригинальный ЛП, зарегистрированный в Союзе | Приоритетный. Безопасность, эффективность и качество подтверждены при регистрации в ЕАЭС или по законодательству государств-членов |
| б | Оригинальный ЛП из стран ICH; или воспроизведённый (гибридный) ЛП при отсутствии оригинала ICH | При невозможности ступени а. Воспроизведённый ЛП допускается только если оригинал ICH недоступен, сам препарат зарегистрирован минимум в одном государстве-члене, подтвердил биоэквивалентность оригиналу и получил одобрение Экспертного комитета |
| в | ЛП из перечня, утверждённого Экспертным комитетом | При невозможности ступеней а и б. Актуальный список решений размещён на сайте Союза |
| г | ЛП с опытом применения не менее 20 лет | При невозможности ступеней а-в. Опыт применения должен быть в хотя бы одном государстве-члене; требуется одобрение Экспертного комитета |
| д | Комбинированный ЛП | При невозможности ступеней а и б (не всех предыдущих). Требует одобрения Экспертного комитета с оценкой обоснованности фиксированной комбинации |
Ступень д распространяется только на ситуации, когда недоступны ступени а и б. Цепочка а-г здесь ни при чём. Комбинированный препарат стоит в системе особняком: его статус оригинального зачастую менее очевиден, и для него предусмотрена отдельная логика оценки.
Несколько слов о том, что входит в «страны региона ICH». Это государства и объединения, участвующие в Международном совете по гармонизации (ICH): Европейский союз (в лице EMA), США (FDA), Япония (PMDA), Канада (Health Canada), Швейцария (Swissmedic) и Австралия (TGA). Под «оригиналом ICH» понимается препарат, прошедший регистрацию в одной из этих юрисдикций по полному досье. Препарат, зарегистрированный, например, только в Индии или Китае, для целей ступени б не подходит.
Отдельно урегулирован случай, когда комбинированный препарат нельзя признать референтным: если комбинация нерациональна или эффективность и безопасность не доказаны, заявителю придётся проводить полную программу доклинических и клинических исследований.
Роль Экспертного комитета на практике
Экспертный комитет по лекарственным средствам ЕЭК упоминается теперь в трёх ступенях иерархии из пяти. До обращения в него стоит проверить, нет ли уже готового решения: список опубликован на официальном сайте Союза. Среди опубликованных решений можно найти рекомендации по этосуксимиду, по комбинации азеластина с мометазоном и другим препаратам, для которых определить оригинал затруднительно.
Если нужного решения в списке нет и вы планируете использовать препарат ниже ступени а, запрос в Экспертный комитет нужно подавать до начала исследования биоэквивалентности. Одобрение нужно получить до того, как исследование проведено. Если сначала провести работу, а потом обратиться за санкцией, при экспертизе досье это заметят и, скорее всего, поставят под сомнение правомерность всей процедуры.
Запрос должен содержать четыре блока информации:
1. регистрационные данные предполагаемого РЛП: торговое наименование, держатель регистрационного удостоверения (РУ), номер РУ в стране регистрации;
2. подтверждение присутствия препарата в обороте или, напротив, документальное обоснование недоступности оригинала (ответы производителей, данные реестров ICH-стран);
3. сравнительный анализ: состав, дозировка, лекарственная форма, путь введения;
4. для ступени г: данные о длительности медицинского применения (не менее 20 лет в одном из государств-членов ЕАЭС).
Когда один МНН, а претендентов несколько
Отдельная сложность возникает, когда под одним международным непатентованным наименованием (МНН) на рынке присутствуют сразу несколько препаратов, каждый из которых претендует на статус оригинального. Такое бывает при ребрендинге, при наличии нескольких лицензиатов или при параллельных разработках с одним действующим веществом.
Правила напрямую этот случай не описывают, но логика иерархии подсказывает ответ: приоритет у того препарата, который был зарегистрирован первым и обладает наиболее полной доказательной базой клинических испытаний. Именно этот препарат служит «источником» данных об эффективности и безопасности для всего МНН.
В спорных ситуациях Экспертный комитет вправе вынести рекомендацию с указанием конкретного торгового наименования как референтного для данного МНН. Это решение обязательно для всех последующих регистраций и снимает неопределённость для всего рынка.
Технические требования к серии РЛП
С препаратом разобрались. Теперь нужно выбрать конкретную серию для исследования. Пункт 20 Правил устанавливает ограничение: содержание действующего вещества в серии исследуемого препарата не должно отличаться от серии РЛП более чем на 5% (при отсутствии надлежащих обоснований).
Разберём по порядку. Нужно закупить несколько серий РЛП, провести количественное определение и выбрать ту, которая укладывается в допустимый диапазон. Для всех рассматриваемых серий также проводится тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) в трёх буферных средах (pH 1,2; 4,5 и 6,8). Профили растворения входят в досье и служат обоснованием выбора серии.
Если разница в содержании действующего вещества превышает 5%, результаты исследования биоэквивалентности можно скорректировать математически, но такая коррекция регуляторами воспринимается неохотно. Лучше решить вопрос выбором подходящей серии до начала работы.
Ещё одна особенность касается препаратов в нескольких лекарственных формах. Если оригинал зарегистрирован и в капсулах, и в таблетках (или в формах с немедленным и пролонгированным высвобождением), для исследования берут ту форму, в которой он впервые вышел на рынок и которую использовали в опорных клинических исследованиях. То, что другая форма продаётся в аптеке за углом, значения не имеет.
Биовейвер и требования к серии
Отдельная ситуация возникает при биовейвере (процедуре освобождения от исследования биоэквивалентности in vivo на основании Биофармацевтической системы классификации, БКС). Для препаратов первого класса БКС (высокая растворимость, высокая проницаемость) клиническое исследование можно заменить фармацевтическими тестами in vitro. Это существенно дешевле и быстрее.
При биовейвере требования к серии РЛП строже. Профили растворения исследуемого препарата и РЛП должны совпадать во всех трёх буферных средах (pH 1,2; 4,5 и 6,8), сходство оценивают по фактору f2 ≥ 50. Требования к качественному и количественному составу вспомогательных веществ также жёстче, чем при обычном исследовании. Если хоть одно из этих условий не выполняется, биовейвер недоступен и придётся возвращаться к полноценному исследованию in vivo.
Что делать
Откройте список решений Экспертного комитета на сайте ЕЭК. Сделайте это до любого другого шага. Если по вашему МНН уже есть утверждённый РЛП, вопрос закрыт без дополнительных согласований.
Пройдите по иерархии ступень за ступенью. Начинайте с а (оригинал в ЕАЭС). При переходе на следующую ступень фиксируйте документально, почему предыдущая недоступна: официальные письма от производителей, скриншоты реестров, справки о наличии в обороте. Каждый пропуск ступени должен быть обоснован в модуле 3 регистрационного досье.
Если выбираете воспроизведённый препарат как РЛП, обратитесь в Экспертный комитет до начала исследования. Подготовьте полный пакет документов по четырём блокам, описанным выше. Срок рассмотрения запроса планируйте заранее, закладывайте его в общий тайм-план разработки.
Выберите серию РЛП с соблюдением 5%-го ограничения. Закупите несколько серий РЛП, проведите количественное определение и ТСКР. Выбирайте серию, которая укладывается в допустимый диапазон. Данные по всем исследованным сериям включайте в регистрационное досье.
Зафиксируйте выбор в модуле 2.7.1 и в отчёте об исследовании. Пункт 117 Правил прямо требует указать в отчёте торговое наименование РЛП, дозировку, лекарственную форму, номер серии, производителя, срок годности и страну приобретения. Обоснование выбора должно прослеживаться на всём пути: от переписки с Экспертным комитетом до финального отчёта.
Поправки, внесённые Решением №30, сделали алгоритм выбора РЛП прозрачным, но не более простым. Теперь каждый шаг в сторону от стандартного оригинала требует документального следа. Компании, которые встраивают проверку иерархии РЛП в начало каждого проекта по регистрации генерика, экономят месяцы работы и защищают дорогостоящие исследования от аннулирования.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» (ред. от 12.04.2024)
2. Решение Совета ЕЭК от 12.04.2024 №30 (изменения в Решение №85, в т.ч. п. 18 об иерархии выбора РЛП)
3. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (ред. от 22.05.2025)