Генная и клеточная терапия в ЕАЭС — как выбрать правильный регуляторный трек. Главы 31-32 Решения №89
Два разработчика работают с клеточными продуктами, оба планируют выйти на российский рынок. Один подаёт документы по ФЗ-180 «О биомедицинских клеточных продуктах», второй идёт в ЕАЭС-процедуру. Через год первый получает отказ — его продукт под ФЗ-180 не подпадает. Регулятор пояснил: генетически модифицированные клетки регистрируются по праву ЕАЭС. Год работы потерян.
Такие ситуации стали закономерностью к 2024-2025 годам. Рынок высокотехнологичных лекарственных препаратов (ВТЛП) в ЕАЭС получил собственную нормативную рамку ещё в 2016 году, но разграничение между национальным российским треком и союзным по-прежнему вызывает практические ошибки.
Разберём, как работают Главы 31 и 32 Решения №89, чем они отличаются друг от друга и почему правильная классификация продукта важнее любого другого шага в регуляторной стратегии.
Два трека, одна технология
В российском праве существуют два параллельных инструмента для продуктов на основе клеток и генетического материала. Первый — Федеральный закон от 23.06.2016 №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (ФЗ-180). Он охватывает биомедицинские клеточные продукты (БМКП): комплексы клеточных линий с вспомогательными веществами, которые не подпадают под право ЕАЭС. Второй инструмент: решения Совета ЕЭК, а именно Решение от 03.11.2016 №89 (Правила исследований биологических лекарственных средств, далее Решение №89) и Решение от 03.11.2016 №78 (Правила регистрации, далее Решение №78).
Граница между ними закреплена в самом ФЗ-180. С 2023 года его редакция прямо указывает: к БМКП не относятся «высокотехнологичные лекарственные средства, включая генно-терапевтические, подлежащие регистрации в соответствии с правом ЕАЭС». Проще говоря, если в продукте есть рекомбинантная нуклеиновая кислота или генетически модифицированные клетки с терапевтической целью, речь о ВТЛП по Решению №89.
На практике граница размыта. Клетки, прошедшие «существенную манипуляцию» (культивирование с изменением биологических свойств), могут квалифицироваться по обоим трекам в зависимости от механизма действия. Поэтому первый шаг в стратегии разработки ВТЛП: получить письменное подтверждение от Минздрава или ЕЭК о принадлежности продукта к конкретной категории. Без него любая дальнейшая работа над досье ведётся вслепую.
Как было устроено до Решения №89
До ноября 2016 года страны ЕАЭС регулировали биологические препараты и клеточные продукты по национальным правилам. В России с июня 2016 года действовал ФЗ-180 «О биомедицинских клеточных продуктах», принятый в том же году, что и союзный пакет, но несколькими месяцами раньше. В Казахстане и Беларуси работали собственные порядки. Единых требований к объёму доклинических данных, к характеристике вирусных векторов, к стандартам производственных помещений не существовало.
Это порождало несколько практических проблем. Данные, полученные в России, в Казахстане не признавались автоматически. Производитель, прошедший российскую GMP-инспекцию, не мог опираться на её результаты при регистрации в Беларуси. Для препаратов редких болезней, где пул пациентов и без того невелик, требование дублировать исследования в каждой стране ставило разработку под экономический вопрос.
Решение №89, принятое в пакете с Решением №78 и Решением №77 (GMP), должно было закрыть эти пробелы через гармонизацию.
Что изменили Главы 31 и 32
Решение №89 устанавливает специальные требования к исследованиям основных категорий ВТЛП.
Глава 31 посвящена генотерапевтическим лекарственным препаратам (ГТЛП), активная субстанция которых содержит рекомбинантную нуклеиновую кислоту. Сюда входят препараты на основе вирусных векторов (аденоассоциированный вирус, AAV; лентивирусы), плазмидные конструкции и системы редактирования генома.
Глава 32 регулирует лекарственные препараты на основе соматических клеток (СКТЛП), прошедших «существенную манипуляцию» либо используемых не по исходному функциональному назначению. CAR-T клетки, дендритно-клеточные вакцины, клетки с модифицированным фенотипом попадают в эту категорию.
Отдельно стоят тканеинженерные лекарственные препараты (ТИНП) — третья самостоятельная категория ВТЛП по Решению №78. ТИНП содержит клетки или ткани, прошедшие инженерную обработку и предназначенные для регенерации, репарации или замены тканей человека. Примеры: аутологичные хондроциты на биосовместимом каркасе для восстановления хряща, клетки кожи на матриксе для заживления ран. Если продукт дополнительно включает зарегистрированное медицинское изделие как неотъемлемую часть, он квалифицируется как комбинированный ВТЛП и проходит оценку по более строгим требованиям.
Ключевые требования Глав 31 и 32 сведены в таблицу ниже.
| Параметр | Глава 31 (ГТЛП) | Глава 32 (СКТЛП) |
|---|---|---|
| Исходные материалы | Плазмиды, банки упаковывающих клеток, вирусные посевные культуры | Клетки донора, питательные среды, криопротекторы |
| Специфические риски | Биораспределение в гонадах, шеддинг вектора, инсерционный мутагенез (VCN) | Туморогенность, перекрёстная контаминация аутологичных серий |
| Производство | Закрытые системы, разделение кампаний для разных векторов, биобезопасность BSL-2/3 | Асептические условия, валидация криоконсервации |
| Наблюдение за пациентом | До 15 лет (для оценки отсроченного канцерогенеза) | Устанавливается в RMP по профилю риска |
| Раздел GMP ЕАЭС | Решение №77, Приложение 2, Раздел B9 | Решение №77, Приложение 2, Раздел B10 |
Шеддинг и биораспределение: на что чаще всего приходят запросы
Для ГТЛП Решение №89 требует обязательного исследования биораспределения, включая анализ персистенции вектора в гонадах. Если данные на животных показывают накопление в семенниках или яичниках, производитель обязан обосновать отсутствие риска передачи генетической модификации потомству.
Шеддинг — выделение вектора через биологические жидкости пациента — требует отдельной программы исследований. Результаты ложатся в Модуль 4 досье и в план управления рисками (RMP), а затем транслируются в инструкцию по применению: предупреждения для медперсонала, меры защиты контактирующих лиц.
На РегЛек-2025 эксперты подчёркивали, что именно раздел по шеддингу чаще всего порождает запросы при экспертизе. Компании либо проводят эти исследования на неподходящих моделях, либо не закладывают их в бюджет на этапе планирования.
Что входит в Модуль 3 для вирусных векторов
Для вирусных векторов в Модуль 3 досье включаются данные по нескольким обязательным направлениям:
- Характеристика главного вирусного посевного материала (Master Viral Seed, MVS) и рабочего вирусного посевного материала (Working Viral Seed, WVS).
- Вирусная безопасность: тестирование на адвентициальные агенты и репликационно-компетентный вирус (Replication Competent Retrovirus/Adenovirus, RCR/RCA).
- Число копий вектора на клетку (Vector Copy Number, VCN) с обоснованием безопасного диапазона.
- Валидация аналитических методов определения биологической активности (потентности).
На РегЛек-2024 специалисты НЦЭСМП отмечали: описание процесса очистки вектора от белков упаковывающей клеточной линии остаётся наиболее частым предметом запросов при оценке Модуля 3. Остаточные белки упаковывающей линии способны вызвать иммунный ответ, поэтому их детальная характеристика с установлением критериев приемлемости обязательна.
GMP для ВТЛП по Приложению 2 к Решению №77
Производство ВТЛП регулируется Приложением 2 к Правилам надлежащей производственной практики ЕАЭС (утверждены Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 №77). Разделы B9 (генотерапевтические препараты) и B10 (препараты соматических клеток и тканевой инженерии) устанавливают требования, принципиально отличающие ВТЛП от обычного фармпроизводства.
Главное отличие ВТЛП с точки зрения производства — большинство из них нельзя подвергнуть финишной стерилизации. Фильтрация через мембрану 0,22 мкм невозможна, если в составе препарата живые клетки или вирусные частицы. Асептический процесс становится единственным барьером против контаминации, и любой его сбой означает брак серии.
Для вирусных векторов требуется разделение производственных зон, исключающее одновременную работу с разными векторами. Разделы B9 и B10 Приложения 2 прямо запрещают параллельное производство различных векторов генной терапии в одной зоне: только кампанийный режим с доказанной эффективностью переходных процедур.
Прослеживаемость для аутологичных продуктов должна обеспечивать идентификацию клеточного материала от донора до контейнера готового препарата. Это требует интеграции производственной ИТ-системы с медицинской организацией, где происходит забор материала.
Требования к изоляции при работе с генетически модифицированными организмами (ГМО) определяются уровнем биологической безопасности (Biosafety Level, BSL): BSL-2 для большинства AAV-векторов, BSL-3 для ряда лентивирусных конструкций. В России разрешение на работу с ГМО регулируется отдельно от GMP-лицензии, и часть производителей обнаруживает это только при подготовке к инспекции.
Что обсуждали на РегЛек-2025
На конференции РегЛек в 2024-2025 годах три темы по ВТЛП получили особое внимание.
Госпитальное исключение. В ЕАЭС аналог европейского Hospital Exemption закреплён в п. 5.1 Решения №78. ВТЛП, изготавливаемые на нестандартизированной основе для отдельного пациента и применяемые в стационаре того же государства-члена, освобождены от регистрации. Освобождение не означает отсутствие требований: производство должно вестись по лицензии и по правилам GMP, данные о прослеживаемости и фармаконадзоре собираются по актам Союза. На РегЛек-2025 эксперты обсуждали, что именно эти накопленные данные должны становиться основой последующего регистрационного досье.
Взаимодействие стран-участниц. Сессия с неформальным названием «Пять нянек» была посвящена проблемам согласования между референтным государством и государствами признания. Для ВТЛП эта проблема острее, чем для обычных препаратов: провести дополнительные локальные клинические исследования (КИ) в каждой стране практически нереально, пациентов слишком мало. Регуляторный тренд направлен на усиление взаимного признания результатов инспекций и экспертиз, хотя формально этот механизм пока не закреплён достаточно жёстко.
Научное консультирование. По данным, прозвучавшим на конференции, компании, прошедшие консультирование до подачи досье, получают в среднем на 40% меньше запросов в ходе экспертизы. Для ВТЛП, где каждый запрос потенциально останавливает часы на 180 дней, это весомый аргумент в пользу раннего диалога с регулятором.
Что делать
Шаг 1. Получить официальную классификацию продукта. До начала разработки программы исследований направьте запрос в Минздрав России (или в ЕЭК, если планируется союзная процедура) с описанием механизма действия, состава и технологии производства. Запросите письменное подтверждение принадлежности продукта к ВТЛП по Решению №89 или к БМКП по ФЗ-180. Этот документ станет обоснованием выбора регуляторного пути и защитой при будущих проверках.
Шаг 2. Запланировать специфические исследования заранее. Программа доклинических исследований должна включать биораспределение (с обязательным анализом гонад), шеддинг, а для вирусных векторов — определение VCN с обоснованием допустимого диапазона. Эти исследования занимают 12-18 месяцев, и добавить их в последний момент перед подачей досье не получится.
Шаг 3. Разобраться с GMP до начала производства. Убедитесь, что производственная площадка имеет разрешение на работу с ГМО (отдельно от GMP-лицензии), соответствует требованиям биобезопасности по Приложению 2 к Решению №77 и что система прослеживаемости обеспечивает идентификацию от донора до готового препарата. Для аутологичных продуктов последнее требование особенно важно.
Шаг 4. Использовать научное консультирование. Процедура научного консультирования при ЕЭК или при уполномоченных органах стран ЕАЭС позволяет согласовать объём данных Модуля 3 при переходе от ранних фаз КИ к регистрации, выбрать подходящие доклинические модели и договориться о критериях приемлемости специфических тестов. С учётом сроков экспертизы ВТЛП (от 210 дней при первичной регистрации плюс возможные остановки часов) это реальная экономия времени.
Шаг 5. Сформировать план управления рисками заранее. RMP для ВТЛП — объёмный документ. Для ГТЛП он охватывает 15-летний период наблюдения, программу мониторинга иммунных реакций, меры по предотвращению передачи вектора третьим лицам и обучение медперсонала. Разработку RMP имеет смысл вести параллельно с клиническими исследованиями фазы II-III, чтобы по завершении КИ документ был готов к включению в регистрационное досье.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза» (Главы 31, 32)
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (в том числе п. 5.1 о госпитальном исключении)
3. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики ЕАЭС» (Приложение 2, Разделы B9, B10)
4. Федеральный закон от 23.06.2016 №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» (ред. от 04.08.2023)
5. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 №916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики» (Разделы 124-144)