Биосимиляры в ЕАЭС могут обойтись без сравнительного клинического исследования. Для МкАТ оно нужно всегда
Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза» (далее Решение №89) допускает в определённых случаях не проводить подтверждающее клиническое исследование биоаналогичного (биоподобного) препарата. Так называют биологический препарат, который содержит версию активной субстанции зарегистрированного оригинального (референтного) препарата. Для отказа от исследования эффективность и безопасность должны однозначно следовать из сходства физико-химических характеристик, биологической активности, а также фармакокинетического и (или) фармакодинамического профилей.
Для моноклональных антител (МкАТ) Решение №89 требует проводить сравнительные клинические исследования во всех случаях. Если исследования сопоставимости выявляют значимые различия и ставят биоаналогичность под сомнение, препарат нельзя зарегистрировать как биоаналогичный.
Какой препарат считается биоаналогом и с чем его сравнивают
Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее 61-ФЗ) определяет биоаналоговый (биоподобный) препарат как биологический препарат, схожий по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным биологическим препаратом в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения.
Решение №89 добавляет к этому условия:
режим дозирования и путь введения биоаналога и референтного препарата одинаковы, а несовпадение с дозировкой, лекарственной формой, составом, вспомогательными веществами или формой выпуска требует обоснования и дополнительных данных;
целенаправленные изменения для повышения эффективности, например оптимизация профиля гликозилирования, несовместимы с подходом биоаналогичности, тогда как различия, которые могут повысить безопасность (меньше примесей, ниже иммуногенность), могут ему не противоречить;
при производстве, как правило, используется тот же тип клеточной линии, а другой тип клеточной линии нужно обосновать.
Референтный препарат должен быть зарегистрирован в Союзе на основании полного регистрационного досье, и на протяжении всей программы исследований по качеству, безопасности и эффективности используется один и тот же препарат. Препарат, зарегистрированный вне Союза, допускается использовать для сравнения в определённых клинических исследованиях и в доклинических исследованиях in vivo (на животных). В этом случае ответственность за подтверждение соответствия такого препарата референтному препарату, зарегистрированному в Союзе, несёт производитель, а обязательной частью связующих данных служат результаты аналитических исследований, где сравнивали три препарата: исследуемый биоаналог, референтный препарат, зарегистрированный в Союзе, и препарат сравнения, не зарегистрированный в Союзе. Приемлемость такого подхода определяют отдельно для каждого препарата, обсуждают заранее с уполномоченными органами, а окончательно признают при экспертизе досье. Если оригинальный препарат в Союзе не зарегистрирован, уполномоченный орган государства-члена обращается в Экспертный комитет по лекарственным средствам при Комиссии за рекомендацией по выбору препарата сравнения.
Выбор референтного препарата нужно обосновать в досье. Модуль 2 общего технического документа (CTD) должен содержать критерии выбора и их обоснование, а подтверждение выбора приводят в отчёте об исследовании или в отдельном официальном письме. Для референтного препарата указывают торговое наименование, дозировку и лекарственную форму, держателя регистрационного удостоверения, дату регистрации и номер удостоверения, государства-члены, где он зарегистрирован, номер серии, использованной в исследованиях, производителя, срок годности и страну приобретения. Рекомендацию Экспертного комитета по лекарственным средствам прилагают при её наличии, а к отчёту об исследовании прикладывают копии сертификатов анализа серий референтного и исследуемого препаратов. Это требование Решения Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (далее Решение №78).
В каком порядке проводят исследования
Решение №89 рекомендует поэтапный подход: сначала всестороннее установление физико-химических и биологических характеристик, затем доклинические исследования in vitro (в лабораторных условиях, на клетках и молекулах), затем, при необходимости, исследования in vivo и клинические исследования. Объём и характер двух последних этапов зависят от качества доказательств, полученных раньше, включая надёжность данных физико-химических, биологических и доклинических исследований in vivo.
Клинические данные не допускается использовать для обоснования существенных различий между показателями качества. Если исследования сопоставимости указывают на значимые различия и ставят биоаналогичность под сомнение, препарат не может быть зарегистрирован в качестве биоаналогичного, и разработку начинают заново для составления полного регистрационного досье. Дизайн, проведение, конечные точки и целевая популяция исследований должны быть достаточно чувствительными, чтобы выявить клинически значимые различия.
Какие данные о качестве нужны
Сравнение биоаналога только с общедоступным стандартом, например фармакопейной статьёй, для целей сопоставимости недостаточно. Анализ качества должен быть всесторонним, с чувствительными ортогональными (основанными на разных принципах) методами, и, если не обосновано иное, включать параллельные сравнительные исследования. Для сравнения используют несколько серий референтного препарата и учитывают их «возраст» относительно срока годности.
Диапазоны приемлемости показателей качества преимущественно основывают на экспериментально определённых диапазонах референтного препарата. Если не обосновано иное, они не шире вариабельности его репрезентативных серий, а выбор диапазонов обосновывают числом испытанных серий, изученными показателями, «возрастом» серий и аналитической методикой. Если обнаружены значимые различия по качеству и невозможно обосновать отсутствие их клинически значимого влияния, заявление об аналогичности вызывает сомнения.
Для клинических исследований строго рекомендуется использовать препарат, произведённый по промышленному процессу, который отражает профиль качества серий, выпускаемых в реализацию. Основные клинические данные должны быть получены на препарате окончательного производственного процесса. При отклонении от этого требования заявитель представляет обоснование и при необходимости данные дополнительных исследований сопоставимости с окончательным и более ранним составом (Решение №78).
Какие доклинические исследования проводят
Первый шаг доклинической программы, сравнительные исследования in vitro, включает испытание связывания с мишенью и испытание передачи сигнала, функциональной активности или жизнеспособности клеток. Исследования должны быть чувствительными, специфичными и достаточно дискриминативными (способными различать препараты), охватывать диапазон концентраций, где различия выявляются с наибольшей чувствительностью, и проводиться на достаточном числе серий обоих препаратов. Исследования in vitro Решение №89 называет первостепенными (основополагающими) в доклинической сопоставимости.
Второй шаг, определение необходимости исследований in vivo, зависит от факторов, которые оценивают в комплексе: потенциально значимые показатели качества, которых нет у референтного препарата (например, новые посттрансляционные модификации), количественные различия в показателях качества и значимые различия в составе. Если сопоставимость по физико-химическим и биологическим характеристикам и исследования in vitro признаны удовлетворительными, а вопросов, препятствующих переходу к клиническим исследованиям, нет, исследования на животных in vivo, как правило, не требуются. Выбранный подход обосновывают в доклиническом обзоре регистрационного досье (модуль 2.4).
Для МкАТ Решение №89 задаёт отдельный перечень испытаний in vitro: связывание с антигеном-мишенью, связывание с изоформами соответствующих рецепторов Fc-фрагмента, с неонатальным рецептором FcRn и с комплементом (C1q), Fab-ассоциированные функции (например, нейтрализация растворимого лиганда) и Fc-ассоциированные функции (антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплементзависимая цитотоксичность, активация комплемента). Токсикологические исследования на нечеловекообразных приматах не рекомендуются.
Что требуют клинические исследования
Клиническая часть включает шаги: фармакокинетика (ФК), фармакодинамика (ФД), эффективность, безопасность и иммуногенность. Для биотехнологических белков и для МкАТ Решение №89 описывает их отдельно (таблица 1).
Таблица 1. Клинические шаги сопоставимости для биотехнологических белков и МкАТ
| Шаг | Биотехнологические белки | МкАТ |
|---|---|---|
| ФК | Сравнительное ФК-исследование входит в программу разработки. Границы сопоставимости задают и обосновывают до начала исследования. Попадание 90-процентного доверительного интервала (ДИ) в заранее заданный диапазон само по себе может быть недостаточным: учитывают также положение и ширину ДИ. Предпочтительно перекрёстное исследование с однократным введением, при длительном периоде полувыведения и (или) высоком риске иммуногенности могут потребоваться параллельные группы | Первый шаг клинической программы. Рекомендуется исследование с однократным введением у здоровых добровольцев, у которых мишень-опосредованный клиренс играет меньшую роль. Параллельный дизайн может потребоваться из-за длительного периода полувыведения и влияния на иммуногенность. При токсическом механизме действия или недостаточности сведений предпочтительно исследование у пациентов, а если однократное введение у пациентов нецелесообразно, проводят исследование с многократным введением |
| ФД | ФД-маркеры рекомендуется добавлять к ФК-исследованиям, выбирая их по клинической значимости | ФД-конечные точки по возможности включают в ФК-исследования. Как основное подтверждение сопоставимости ФД-маркеры принимаются при двух условиях: показана чёткая зависимость эффекта от дозы, и хотя бы один маркер принят в качестве суррогатного |
| Эффективность | В отсутствие суррогатных маркеров, как правило, требуется рандомизированное параллельное сравнительное исследование с достаточной мощностью (с числом участников, достаточным для выявления различий), предпочтительно двойное слепое, по конечным точкам эффективности. Рекомендуется дизайн эквивалентности. Дизайн не меньшей эффективности допустим при строгом научном обосновании и его рекомендуется обсудить с уполномоченными органами | Если сравнительные ФД-исследования, убедительно подтверждающие сопоставимость, провести невозможно, эффективность подтверждают в достаточно мощном рандомизированном параллельном исследовании эквивалентности, предпочтительно двойном слепом. Для онкологических МкАТ допускается однородная популяция и первичная точка, измеряющая активность, например суммарная эффективность терапии (ORR, доля пациентов с полным или частичным ответом); выживаемость без прогрессирования (PFS) предпочтительна там, где она чувствительнее ORR |
| Иммуногенность и безопасность | Иммуногенность сравнивают по принципам, которые Решение №89 устанавливает для оценки иммуногенности. Анализ проводят параллельно, с ослеплением, и он должен обнаруживать антитела как минимум к молекуле биоаналога. При хроническом применении до регистрации, как правило, нужны данные годичного наблюдения, а при обосновании допускается более короткий срок, например 6 месяцев | Вид, тяжесть и частоту нежелательных реакций сравнивают тщательно, особенно описанных для референтного МкАТ. Иммуногенность сравнивают систематически, как правило в клиническом исследовании эффективности и безопасности, по тем же валидированным методикам. По возможности не включают пациентов, ранее получавших референтный МкАТ, либо заранее предусматривают анализ подгруппы ранее получавших лечение. Предусматривают и поисковый анализ в подгруппе без антител к препарату |
Решение №78 задаёт дополнительные требования к данным об иммуногенности. Исследование проводят на группе пациентов с самым высоким риском иммунного ответа и определяют нейтрализующие антитела. Период наблюдения соответствует планируемой длительности лечения и времени образования антител и составляет не меньше 12 месяцев, а при другой продолжительности нужно обоснование. Методики определения антител должны быть валидированы, а достаточная чувствительность метода оценена заранее.
Различие в иммуногенности влияет и на анализ эффективности. Если на биоаналог образуется меньше нейтрализующих антител, анализ эффективности по всей популяции может дать ошибочный вывод, что биоаналог эффективнее референтного препарата. Решение №89 рекомендует заранее предусмотреть поисковую подгруппу пациентов, у которых антитела к препарату не образовывались.
Когда сравнительное исследование эффективности не проводят
Для всех биоаналогов подтверждающие клинические исследования могут не требоваться, если эффективность и безопасность однозначно выводятся из сходства физико-химических характеристик, биологической активности и ФК- и (или) ФД-профилей, а профиль примесей и свойства вспомогательных веществ не вызывают опасений. Такие упрощённые подходы следует согласовывать с уполномоченными органами государств-членов.
Для биотехнологических белков сравнительных ФК- и ФД-данных может быть достаточно, если выбранный ФД-маркер принят как суррогатный и соотносится с исходом у пациентов настолько, что аналогичное влияние на маркер обеспечивает аналогичное влияние на клинический исход. Решение №89 называет примеры: абсолютное число нейтрофилов для гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), снижение ранней вирусной нагрузки при хроническом гепатите C для альфа-интерферонов и эугликемический клэмп-тест для сравнения двух инсулинов. Если ФД-маркер не подтверждён как суррогат, но значим для фармакологического действия и имеет чёткую зависимость эффекта от дозы или от концентрации, может быть достаточно исследования зависимости ответа от дозы и экспозиции при введении двух или более доз. В исключительных случаях подтверждающее клиническое исследование может не потребоваться при надёжном подтверждении сопоставимости физико-химическими, структурными и функциональными испытаниями in vitro, ФК-исследованиями у человека и комбинацией ФД-маркеров. Такой подход («отпечатки пальцев») рекомендуется обсудить с уполномоченными органами, а план должен включать величину границ эквивалентности с клиническим обоснованием и меры по подтверждению сопоставимого профиля безопасности.
Для МкАТ Решение №89 требует проводить сравнительные клинические исследования во всех случаях и строго научно обосновывать их число и вид. Для МкАТ ФД-маркеры допускаются как основное подтверждение клинической сопоставимости при двух условиях, указанных в строке «ФД» таблицы 1, а если условия не выполняются, следует перейти к исследованию клинической эффективности. Применение такого подхода рекомендуется обсудить с уполномоченными органами, включая предлагаемую границу эквивалентности и её клиническое обоснование.
Как переносят результаты на другие показания
Если сопоставимость подтверждена по одному показанию, данные можно перенести на другие показания референтного препарата при научном обосновании. Экстраполяцию проводят по совокупности данных о качестве, доклинических и клинических данных. Дополнительные данные требуются, например, если действующее вещество взаимодействует с несколькими рецепторами, которые по-разному влияют при разных показаниях; если у вещества несколько активных центров с разным влиянием при разных показаниях; если изученное показание не обладает чувствительностью к различиям во всех значимых аспектах эффективности и безопасности для других показаний.
Иммуногенность зависит от пути введения, режима дозирования, факторов пациента и заболевания. Поэтому экстраполяция иммуногенности с изученного показания или пути введения на другие требует отдельного обоснования. Для МкАТ, сопоставимость которых подтверждена ФД-маркерами, при разных механизмах действия по заявленным показаниям или неопределённости в этом вопросе заявитель представляет данные, обосновывающие экстраполяцию на все показания, и подкрепляет её анализом литературы о рецепторах антигенов и механизмах действия.
Какие документы входят в досье
Решение №78 устанавливает отдельные требования к досье биоаналогичного препарата. Для регистрации представляются данные сравнительных исследований с референтным биологическим препаратом, а качество, безопасность, эффективность и иммуногенность сравниваются с одним и тем же референтным препаратом на производственной, доклинической и клинической фазах.
Модуль 1. Заявитель представляет резюме обоснований и фактов, показывающих, что препарат биоаналогичен оригинальному, со сравнением по активному веществу, лекарственной форме, дозировкам, показаниям и способу применения. Вместе со сведениями о системе фармаконадзора представляется план управления рисками. Отсутствие отдельных элементов досье обосновывают в соответствующем разделе модуля.
Модуль 2. В обзорах по качеству, доклиническим и клиническим данным приводят сравнительную информацию о препарате и референтном препарате, критерии выбора референтного препарата и обоснование объёма проведённых сравнительных доклинических и (или) клинических исследований.
Модуль 3. Дополнительно представляют подтверждение сходства молекулярных и биологических характеристик активных веществ (первичная структура и структуры более высокого порядка, посттрансляционные модификации, биологическая активность, чистота, примеси), сходства характеристик лекарственного препарата, оценку влияния различий в примесях и вспомогательных веществах на клиническую безопасность и эффективность, описание производственного процесса, данные фармацевтической разработки, спецификацию с показателями референтного препарата и исследования стабильности. Если клиническая значимость различий неизвестна, особенно для безопасности, требуются дополнительные исследования до и после регистрации.
Модули 4 и 5. В модуле 4 представляют результаты доклинических исследований в сравнении с референтным препаратом, в модуле 5 результаты клинических исследований: ФК-исследования с однократным введением и, при зависимости ФК от дозы и времени, с многократным введением, ФД-исследования, данные о нежелательных реакциях и иммуногенности. Для ФД-исследований дозы берут из крутой части кривой зависимости эффекта от дозы, полученной в доклинических исследованиях.
План управления рисками включает спецификацию безопасности, в которой описаны важные выявленные и возможные негативные аспекты безопасности референтного препарата, класса препаратов и (или) биоаналога, а также план фармаконадзора с мерами по минимизации риска. Решение №89 требует учитывать в плане управления рисками риски, присущие референтному препарату, и отдельно рассмотреть иммуногенность. Меры минимизации риска, принятые для референтного препарата, в принципе включают и в программу для биоаналога, а отклонения обосновывают. Для подозреваемых нежелательных реакций нужно точно идентифицировать биологический препарат, указав торговое наименование и номер серии.
Какие нормы о биоаналогах есть в российском законодательстве
Заявление о регистрации биоаналога может быть подано по истечении трёх лет с даты регистрации референтного препарата в Российской Федерации (по 61-ФЗ). В течение шести лет с даты регистрации референтного препарата не допускается использование в коммерческих целях информации о результатах его доклинических и клинических исследований, которую представил заявитель, без согласия заявителя. Ускоренная процедура экспертизы к биоаналогам не применяется. Правила экспертизы биоаналогов устанавливает уполномоченный федеральный орган исполнительной власти. Нормы 61-ФЗ о трёх и шести годах не содержат отсылки к праву Союза. Закон допускает оборот препаратов, зарегистрированных как по 61-ФЗ, так и по актам, составляющим право Союза.
Приказ Минздрава России от 24.08.2017 №558н (далее Приказ №558н) предписывает при экспертизе биоаналога сравнивать его инструкцию с инструкцией референтного препарата. Если в инструкции биоаналога указаны дополнительные показания, режим дозирования или путь введения, вывод о соотношении пользы и риска формируется по результатам соответствующих клинических исследований. Экспертиза качества биологического препарата проводится с учётом Решения №89.
Взаимозаменяемость определяет уполномоченный федеральный орган на основании заключения комиссии экспертов экспертного учреждения. Первый критерий взаимозаменяемости для биоаналогов сформулирован как сопоставимость качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций.
Что делать
Определите референтный препарат и дату подачи заявления. Проверьте, что препарат зарегистрирован в Союзе по полному досье и что один и тот же препарат используется во всех исследованиях (Решение №89). Если препарат регистрируется по 61-ФЗ, сверьте срок подачи с трёхлетним сроком, который 61-ФЗ отсчитывает от даты регистрации референтного препарата.
Начните с исследований качества. Сравните биоаналог с несколькими сериями референтного препарата ортогональными методами, зафиксируйте диапазоны приемлемости не шире вариабельности его серий и выбирайте объём исследований in vivo и клинических исследований по результатам этого сравнения (Решение №89).
Определите, нужно ли исследование эффективности. Для биотехнологических белков сверьте препарат с условиями Решения №89, при которых сравнительное исследование эффективности не проводят. Для МкАТ исходите из того, что Решение №89 требует сравнительных клинических исследований во всех случаях, а ФД-маркеры допускает как основное подтверждение при двух условиях.
Согласуйте упрощённый подход с уполномоченным органом. Решение №89 указывает, что упрощённые подходы следует согласовывать с органами государств-членов. Решение №78 относит к консультациям уполномоченных органов научные и предрегистрационные консультации по запросу заявителя в соответствии с законодательством государства-члена. В России научное консультирование по 61-ФЗ касается доклинических и клинических исследований, экспертизы качества, эффективности и безопасности.
Соберите досье по требованиям Решения №78 к биоаналогам. Спланируйте наблюдение за иммуногенностью не меньше 12 месяцев или обоснование другого срока и подготовьте план управления рисками с идентификацией препарата по торговому наименованию и номеру серии (Решение №78, Решение №89).
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза» (ред. от 22.01.2025)
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (ред. от 26.11.2025)
3. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 04.08.2026)
4. Приказ Минздрава России от 24.08.2017 №558н «Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и особенности экспертизы отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения (референтных лекарственных препаратов, воспроизведенных лекарственных препаратов, биологических лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов), гомеопатических лекарственных препаратов, лекарственных растительных препаратов, комбинаций лекарственных препаратов), форм заключений комиссии экспертов» (ред. от 31.03.2025)