Признание иностранных клинических исследований в ЕАЭС устроено иначе, чем в FDA и EMA. Три условия пункта 36 Решения №78
Регуляторные команды, которые уже работали с FDA или EMA, обычно закладывают в план подготовки досье отдельный этап: анализ этнической чувствительности препарата и, при необходимости, связующее исследование по логике ICH E5(R1). Для рынка ЕАЭС эта логика работает лишь отчасти. Эксперт, который получает Модуль 5 регистрационного досье, применяет три формальных условия из пункта 36 Решения Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 года №78. Научная оценка близости популяций в этих условиях не участвует.
Если ни одно из условий не выполняется, заявителю нужно провести хотя бы одно клиническое исследование на территории Союза. Анализ этнических факторов эту обязанность не отменяет и нигде в тексте Решения №78 не упоминается вовсе. Разбираемся, что именно проверяет эксперт, где заканчивается формальный критерий и начинается научная аргументация для досье, и что с этим делать на практике.
Модуль 5 в структуре общего технического документа
Регистрационное досье по Решению №78 оформляется в формате общего технического документа и состоит из пяти модулей. Модуль 1 содержит административную информацию и специфичен для каждого государства-члена, Модули 2-5 общие для всех государств Союза. Это подтверждает Приложение №1 к Правилам, а также методические материалы Научного центра экспертизы средств медицинского применения при Минздраве России, который готовит для заявителей разъяснения по составу досье.
Таблица 1: Пять модулей общего технического документа ЕАЭС
| Модуль | Содержание |
|---|---|
| Модуль 1 | Административная информация: заявления, проект инструкции, макеты упаковок, сведения о заявителе и производителе |
| Модуль 2 | Сводные обзоры и резюме по качеству, доклиническим и клиническим данным |
| Модуль 3 | Качество: химические, фармацевтические и биологические данные о субстанции и готовом препарате |
| Модуль 4 | Доклинические отчёты: фармакология, токсикология, фармакокинетика на лабораторных животных |
| Модуль 5 | Клинические отчёты: фармакокинетика, эффективность, безопасность и пострегистрационные данные у человека |
Модуль 5 делится на семь подразделов, пронумерованных в разделе 5 Приложения №1 к Решению №78.
Таблица 2: Подразделы отчётов о клинических исследованиях (раздел 5.3 Приложения №1)
| Подраздел | Содержание |
|---|---|
| 5.3.1 | Отчёты о биофармацевтических исследованиях (биодоступность, биоэквивалентность) |
| 5.3.2 | Отчёты о фармакокинетических исследованиях с использованием биоматериалов человека |
| 5.3.3 | Отчёты о фармакокинетических исследованиях у человека |
| 5.3.4 | Отчёты о фармакодинамических исследованиях у человека |
| 5.3.5 | Отчёты об исследовании эффективности и безопасности |
| 5.3.6 | Отчёты о пострегистрационном опыте применения |
| 5.3.7 | Индивидуальные регистрационные карты и перечни пациентов |
Именно эти отчёты эксперт и проверяет по критериям пункта 36, к которым переходим дальше.
Откуда берётся ожидание про этническую чувствительность
Международная практика построения регистрационных досье действительно опирается на анализ этнических факторов. В руководстве ICH E5(R1) описано, как фармакокинетика и фармакодинамика препарата меняются в разных популяциях, и введено понятие полного пакета клинических данных, который можно перенести в новый регион при доказанной нечувствительности к таким факторам. Для многорегиональных исследований действует отдельное руководство ICH E17, а статистический аппарат для оценки воспроизводимости результатов между регионами предложили Джун Шао и Шейн-Чунг Чоу в статье 2002 года в журнале Statistics in Medicine.
Эта методология работает в юрисдикциях, которые официально её приняли: США, Евросоюз, Япония и другие страны региона ICH. Российские и евразийские консультанты нередко переносят эту логику на ЕАЭС по аналогии, потому что она хорошо документирована в международной литературе и звучит убедительно. Проблема в том, что термины «этнические факторы» и «связующее исследование» отсутствуют в тексте Решения №78 и утверждённых им Правил регистрации лекарственных средств. Эксперт экспертной организации проверяет формальные условия пункта 36. Научная близость популяций в этой проверке не участвует.
Три условия пункта 36 — первый, формальный фильтр перед научной аргументацией
Пункт 36 Решения №78 разрешает эксперту рассматривать отчёты о клинических исследованиях в составе Модуля 5, если выполняется одно из трёх условий.
Первое условие: клинические исследования провели на территории государств-членов Союза до 1 января 2016 года, либо они продолжались на эту дату при завершённом наборе пациентов.
Второе условие: исследования провели полностью или частично на территории стран региона ICH до 1 января 2016 года, и на их основании препарат зарегистрировали именно в этих странах.
Третье условие касается исследований, начатых после 1 января 2016 года: они должны соответствовать актам Союза, и хотя бы одно из них нужно провести полностью или частично на территории ЕАЭС.
Если ни одно из условий не подтверждается, у заявителя два пути. Он может провести как минимум одно клиническое исследование на территории Союза по своему выбору, согласованному с уполномоченным органом. Либо тот же орган назначает внеплановую инспекцию одного из клинических центров, где проводилось исследование, и решение о регистрации будет зависеть от её результатов. Для орфанных лекарственных препаратов пункт 36 не применяется вовсе: это отдельное послабление, прямо прописанное в тексте.
Таблица 3: Что кажется критерием, и что проверяет эксперт
| Расхожее представление (по опыту США, ЕС) | Фактический критерий по п. 36 Решения №78 |
|---|---|
| Анализ этнической чувствительности препарата | Дата и место проведения исследования: до или после 1 января 2016 года, на территории Союза или стран ICH |
| Связующее исследование по логике ICH E5(R1) | Минимум одно исследование на территории Союза, если ни одно из трёх условий не подтвердилось |
| Индекс Шао и Чоу как основание для признания данных | Инспекция клинического центра как альтернатива дополнительному исследованию |
| Одинаковые правила для всех категорий препаратов | Отдельное исключение для орфанных лекарственных препаратов |
GCP, GLP и Хельсинкская декларация — второй, содержательный фильтр
Пункт 35 Решения №78 дополняет условия по дате и месту содержательным требованием: доклинические исследования, проведённые вне ЕАЭС, эксперт рассматривает при условии, что они спланированы и описаны по правилам надлежащей лабораторной практики, эквивалентным требованиям Союза или выше. Клинические исследования должны соответствовать тому же принципу надлежащей клинической практики, с дополнительной ссылкой на принципы Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Это второй, содержательный фильтр. Дата и место проведения исследования открывают дверь для рассмотрения данных, а соответствие GCP и GLP определяет, пройдёт ли досье экспертизу по существу. Заявитель может формально попадать под одно из трёх условий пункта 36. Если он не может подтвердить эквивалентность практики проведения исследования, эксперт вправе прийти к выводу о недостаточности данных уже на этапе оценки их качества.
Когда инспекция клинического центра неизбежна
Пункт 38 Решения №78 перечисляет обстоятельства, при которых уполномоченный орган назначает внеплановую инспекцию клинического исследования на соответствие GCP. Список большой.
На практике эксперты чаще всего опираются на несколько групп факторов:
отсутствие одобрения независимого этического комитета или нарушения при получении информированного согласия;
неясности в административной структуре исследования: кто спонсор, кто организатор, кто отвечает за данные;
существенные поправки к протоколу, которые не отражены в итоговом отчёте;
исключение данных отдельных пациентов из статистического анализа без объяснения причин;
противоречивые или неправдоподобные результаты по сравнению с другими исследованиями того же препарата;
проведение исследования в регионе, где требования к клиническим испытаниям ниже, чем в Союзе.
Инспекция не заменяет анализ этнической чувствительности. Это отдельный инструмент контроля достоверности данных. Уполномоченный орган применяет его по собственной оценке рисков, без опоры на формулы из международной статистической литературы. Порядок самих инспекций устанавливает Решение Совета ЕЭК №83 от той же даты, 3 ноября 2016 года.
Многоцентровые исследования как самый безопасный путь
Федеральный закон №61-ФЗ прямо признаёт международные многоцентровые клинические исследования отдельной категорией наравне с национальными и пострегистрационными. Это совпадает с третьим условием пункта 36 Решения №78: если хотя бы один центр исследования работает на территории Союза, а остальные расположены в других странах, данные проходят по формальному фильтру автоматически, без дополнительных исследований и без инспекционного риска, связанного с зарубежными площадками.
В руководстве ICH E17 описано, как планировать такие исследования с самого начала, включая выбор конечных точек и распределение выборки между регионами. Для команд, которые проектируют клиническую разработку сразу на несколько рынков, включение центра из ЕАЭС в глобальный протокол на этапе планирования обходится дешевле, чем последующее связующее исследование или инспекция зарубежной площадки уже после подачи досье.
Что делать
Проверьте даты и площадки уже проведённых исследований. Сопоставьте протоколы Модуля 5 с тремя условиями пункта 36: где и когда фактически проходили визиты последнего пациента, зарегистрирован ли препарат в стране ICH на основании этих данных.
Соберите подтверждения эквивалентности GCP и GLP. Для каждого зарубежного центра нужен документ или обоснование, что практика проведения исследования соответствует требованиям Союза не ниже, включая ссылку на Хельсинкскую декларацию.
Оцените риск внеплановой инспекции по пункту 38. Если в досье есть хотя бы один из факторов риска (поправки к протоколу, исключённые пациенты, противоречивые результаты), подготовьте объяснение заранее, до запроса эксперта.
Рассмотрите включение центра ЕАЭС в новый протокол на этапе планирования, если препарат ещё разрабатывается. Это выполняет третье условие пункта 36 без отдельного связующего исследования.
Не тратьте ресурсы на анализ этнической чувствительности как формальное требование ЕАЭС. Используйте эту методологию для научного обоснования досье. Для прохождения формального фильтра эксперта она не нужна: это два разных уровня аргументации.
Три условия пункта 36 не отменяют научную часть работы над досье. Они определяют, попадут ли зарубежные данные в рассмотрение вообще, ещё до того, как эксперт начнёт оценивать их содержание по существу. Регуляторной команде выгоднее сначала пройти этот формальный фильтр, а международную методологию ICH E5(R1) и статистику Шао и Чоу оставить для содержательной аргументации внутри Модуля 5, где они работают лучше всего.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (пункты 35, 36, 38; Приложение №1, разделы 1 и 5 — структура регистрационного досье и Модуля 5)
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №83 «Об утверждении Правил проведения фармацевтических инспекций»
3. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (статья 38)
4. Руководство ICH E5(R1) «Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data»
5. Руководство ICH E17 «General Principles for Planning and Design of Multi-Regional Clinical Trials»