Модули 4 и 5 регистрационного досье ЕАЭС. Когда отчеты о доклинике и клинике можно подать без переделки
Формальный срок подачи заявлений на приведение регистрационного досье в соответствие с требованиями Евразийского экономического союза (ЕАЭС) истек 31 декабря 2025 года. Для компаний, которые подали документы вовремя, работа с модулями 4 и 5, отчетами о доклинических и клинических исследованиях, для многих продолжается до сих пор. У заявителя есть до 180 рабочих дней суммарно на ответы по всем запросам эксперта, а значит, процедуры, запущенные осенью 2025 года, вполне могут завершаться только сейчас.
На эту переписку компании обычно не рассчитывают. Модули 4 и 5 считают самой простой частью досье: раз исследования уже проведены, отчеты нужно просто переложить в новую папку. Правила Союза действительно дают послабление для этой части досье, но оно работает не для каждой процедуры и не для каждого препарата. Ошибка в оценке того, где послабление применимо, оборачивается запросом эксперта, на который дается 90 рабочих дней, и риском получить ограниченный срок действия регистрационного удостоверения (РУ) вместо бессрочного.
Из чего состоят модули 4 и 5 в формате ОТД
Регистрационное досье ЕАЭС строится в формате общего технического документа (ОТД), гармонизированного со структурой ICH CTD. Модуль 4 содержит отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях: первичную и вторичную фармакодинамику, фармакологию безопасности (влияние на сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную системы), фармакокинетику на животных моделях, а также токсикологию, острую и хроническую токсичность, генотоксичность, канцерогенность и репродуктивную токсичность. Раздел завершается перечнем библиографических источников.
Модуль 5 собирает данные обо всех клинических исследованиях (КИ) препарата: от исследований биодоступности и биоэквивалентности до опорных исследований эффективности и безопасности и отчетов о пострегистрационном опыте применения. Для воспроизведенных препаратов основным документом здесь становится отчет об исследовании биоэквивалентности. В нем должна быть валидация биоаналитического метода, первичные концентрации и статистический анализ.
Модуль 4 и модуль 5 проверяют по одному принципу. По правилам Союза исследование принимают в зачет, если оно соответствует требованиям надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice, GLP) для модуля 4 или надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP) для модуля 5. Сам факт, что исследование когда-то провели, эксперта не убеждает.
Правила GLP утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 03.11.2016 №81. Правила GCP, вопреки распространенному предположению, что под этим номером скрывается фармаконадзор, утверждены отдельным Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 №79. Для дженериков к этим двум правилам добавляются Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85). Все три акта подписаны в один день, 3 ноября 2016 года, что удобно запомнить, но легко перепутать при поиске нужного текста.
Внутри модуля 4 отчеты группируются по трем блокам: фармакология (первичная и вторичная фармакодинамика, фармакология безопасности), фармакокинетика (профиль ADME на животных моделях) и токсикология (острая и хроническая токсичность, генотоксичность, канцерогенность, репродуктивная токсичность). Модуль 5 делится на семь подразделов: биофармацевтические исследования, фармакокинетика с использованием биоматериалов человека, фармакокинетика и фармакодинамика на человеке, отчеты об эффективности и безопасности, данные пострегистрационного опыта и индивидуальные регистрационные карты пациентов, которые запрашивают отдельно. Для дженериков основная нагрузка ложится на подраздел 5.3.1, отчет об исследовании биоэквивалентности.
Внутри Союза доклинические и клинические данные признают взаимно при соблюдении единого стандарта качества. Если исследование проведено в лаборатории или клиническом центре, которые работали по национальным правилам, отличным от Решений №79 и №81, эксперт вправе запросить дополнительное подтверждение сопоставимости результатов.
Когда отчеты можно подать без переоформления
Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (далее — Решение №78) отдельно регулирует процедуру приведения регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза, доступную для препаратов, которые уже обращаются на рынке по национальным правилам государств-членов.
Для этой процедуры Решение №78 прямо разрешает представлять данные доклинических и клинических исследований в модулях 4 и 5 в виде уже существующих отчетов, без обязательного приведения их оформления в соответствие с правилами GLP, GCP и Правилами исследований биоэквивалентности. Отчет 2008 года можно приложить как есть, даже если он оформлен по национальному ГОСТу и никогда не переписывался под международный формат. Это правило действует и при расширении регистрации на новые страны признания при той же процедуре.
Послабление касается формы отчетов, а не их содержания. Экспертная организация референтного государства оценивает полноту данных по существу, и если в модулях 4 и 5 не хватает конкретных исследований, например данных о канцерогенности для препарата длительного применения, она вправе запросить недостающие материалы. При отсутствии части данных или появлении новой информации по безопасности уполномоченный орган может установить дополнительные обязательства держателю РУ, включая ограниченный срок действия удостоверения вместо бессрочного. Бессрочное РУ иначе полагается препаратам с историей продаж от пяти лет.
Логика послабления связана с тем, что происходит на экспертизе. При приведении в соответствие соотношение «польза-риск» повторно не оценивается, кроме отдельных случаев, например выявленных новых рисков безопасности. Эксперт проверяет полноту и внутреннюю непротиворечивость данных, а не пересматривает вывод о том, стоит ли препарат разрешать к применению. Этот вывод уже сделан на уровне национальной регистрации. Требовать в такой ситуации полного переоформления отчетов по GLP и GCP означало бы тратить ресурсы заявителя на форму документа, который не влияет на итоговое решение.
Отдельная и более глубокая льгота действует для препаратов, которые зарегистрированы и обращаются только в одном государстве-члене. Для них Решение №78 позволяет при приведении в соответствие подавать только модули 1-3 и обзорные разделы 2.3-2.5 модуля 2 без перевода на русский язык, если государственный язык страны регистрации иной. Отчеты модулей 4 и 5 в этом случае прикладывать не обязательно вовсе: уполномоченный орган вправе запросить их дополнительно, но по умолчанию они не входят в комплект подачи.
Для новой регистрации по процедуре взаимного признания (MRP) или децентрализованной процедуре (DCP), а также при расширении показаний к применению одновременно с приведением в соответствие, эта логика не действует: отчеты в модулях 4 и 5 должны соответствовать требованиям к оформлению, установленным правилами GLP, GCP и биоэквивалентности. Здесь готового отчета в старом формате недостаточно, нужен полноценный анализ соответствия.
| Путь регистрации | Что происходит с модулями 4 и 5 | Основание |
|---|---|---|
| Приведение в соответствие, препарат зарегистрирован в нескольких государствах-членах | Существующие отчеты подаются как есть, переоформление по GLP/GCP/биоэквивалентности не требуется | Решение №78 |
| Приведение в соответствие, препарат зарегистрирован только в одном государстве-члене | Модули 4 и 5 по умолчанию не подаются, орган вправе запросить их дополнительно | Решение №78 |
| Расширение приведения в соответствие на новые страны признания | Действует то же послабление по форме отчетов, что и при первичной подаче | Решение №78 |
| Новая регистрация по MRP или DCP, новое показание | Отчеты должны соответствовать требованиям к оформлению по GLP, GCP и биоэквивалентности | Решения №78, №79, №81, №85 |
Как искать пробелы, если льгота не действует
Когда препарат проходит стандартную регистрацию или расширение показаний, а не приведение в соответствие, разница между тем, что есть в архиве компании, и тем, что требуют правила Союза, становится предметом отдельного анализа. Для модулей 4 и 5 он идет по двум независимым дорожкам, доклинической и клинической, и почти никогда не сводится к формальной сверке оглавления.
Первая типичная проблема в доклинике: не хватает данных фармакологии безопасности, в первую очередь исследования влияния на интервал QT, если оно не проводилось отдельно от основной фармакодинамики. Вторая: батарея генотоксичности ограничена одним тестом, обычно тестом Эймса, хотя регулятор ожидает увидеть результаты как минимум двух-трех независимых тестов. Третья: отсутствуют или устарели данные репродуктивной токсичности, которые для «старых» препаратов иногда заменяют обзором литературы вместо нового исследования на животных.
В клинической части основные вопросы касаются методологии подтверждения. К самой эффективности действующего вещества эксперты возвращаются реже. Для дженериков экспертиза начинается с выбора референтного препарата. Для многих действующих веществ Экспертный комитет ЕЭК по лекарственным средствам заранее рекомендует конкретный референтный препарат, и компаратор должен ему соответствовать. Если отдельной рекомендации нет, годится препарат, закупленный в стране с развитой регуляторной системой.
Дальше проверяется валидация биоаналитического метода, в старых отчетах нередко отсутствуют данные о стабильности образцов при циклах заморозки и разморозки. Отдельный пункт: соответствие статистических параметров исследования биоэквивалентности установленным границам. Отношение геометрических средних параметров Cmax и AUC тестируемого и референтного препаратов должно укладываться в диапазон от 80,00% до 125,00% при 90-процентном доверительном интервале.
Правила исследований биоэквивалентности прямо требуют учитывать этническую принадлежность добровольцев наравне с возрастом, массой тела, полом и статусом метаболизатора при формировании групп сравнения. Для препаратов с узким терапевтическим индексом или известным генетическим полиморфизмом метаболизма (например, по CYP2D6 или CYP2C19) это требование стоит проверять в первую очередь: расхождение по составу выборки часто становится причиной замечания эксперта, даже когда сами статистические результаты укладываются в границы.
| Раздел | Типичный пробел | Что обычно требуется |
|---|---|---|
| Фармакология безопасности | Нет отдельного исследования влияния на интервал QT | Тест hERG in vitro или исследование in vivo |
| Генотоксичность | Только один тест, чаще тест Эймса | Дополнение батареи вторым и третьим тестом |
| Репродуктивная токсичность | Данные отсутствуют или устарели | Литературный обзор либо новое исследование |
| Выбор референтного препарата | Компаратор не соответствует рекомендации Экспертного комитета ЕЭК | Обоснование выбора или замена компаратора |
| Валидация биоаналитики | Нет данных о стабильности при заморозке и разморозке | Дополнительная валидация метода |
Найденные пробелы закрывают точечно. Инструмент выбирают по типу пробела: новое исследование, если данных нет физически, или научное обоснование (rationale) в разделе 2.4 или 2.5 модуля 2, где эксперт объясняет, почему накопленный клинический опыт компенсирует отдельные слабые места в дизайне старых доклинических тестов. Переписывать сами отчеты целиком не требуется. Именно раздел 2.4 «Доклинический обзор» и раздел 2.5 «Клинический обзор» модуля 2 определяют, как эксперт прочитает сырые данные модулей 4 и 5, и от качества их написания зависит исход экспертизы не меньше, чем от полноты самих отчетов.
Электронная сборка досье и опора для научных обоснований
Формат ОТД предполагает, что модули 4 и 5 попадают в досье частью структурированного электронного пакета, а не набором отдельных файлов. Требования к электронному виду заявлений и документов регистрационного досье утверждены отдельным актом, Решением Коллегии ЕЭК от 30.06.2017 №79. Обратите внимание на нумерацию: это решение Коллегии, а не Совета, и с правилами GCP (тоже под номером 79, но принятыми Советом) оно никак не связано. Путаница между этими двумя документами, у которых совпадает только порядковый номер, встречается в практике регулярно и стоит отдельной проверки перед подачей.
Когда пробел в доклинике закрывают научным обоснованием, а не новым исследованием, полезно опираться не только на внутреннюю экспертизу компании. Коллегия ЕЭК утвердила отдельное Руководство по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов (Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 №202). Оно описывает объем доклинической программы для разных классов препаратов и служит ориентиром при подготовке раздела 2.4, особенно когда нужно аргументированно объяснить, почему объем старых исследований остается достаточным.
Что делать
Определите путь регистрации. Проверьте, идет речь о приведении в соответствие, расширении на новые страны признания, новой регистрации по MRP или DCP или о новом показании. От этого зависит, распространяется ли на модули 4 и 5 послабление по форме отчетов.
Проверьте однострановой статус препарата. Если регистрационное удостоверение действует только в одной стране Союза, уточните у референтного органа письменным запросом, нужно ли прикладывать модули 4 и 5 при подаче или можно ограничиться модулями 1-3 и обзорами.
Проведите инвентаризацию отчетов по обеим дорожкам отдельно. Разделите доклинический и клинический блок на три группы: данные полные и в исходном формате, данные полные, но требуют научного обоснования в разделе 2.4 или 2.5, данные отсутствуют физически и нужно новое исследование.
Закройте содержательные пробелы точечно. Для доклиники в первую очередь проверьте фармакологию безопасности, батарею генотоксичности и репродуктивную токсичность. Для клиники, выбор референтного препарата, валидацию биоаналитического метода и состав групп сравнения по этническим и метаболическим факторам.
Актуализируйте разделы 2.4 и 2.5 модуля 2 до подачи документов. Даже если отчеты модулей 4 и 5 подаются без переоформления, обзорные разделы должны отражать текущий профиль безопасности препарата и объяснять экспертной организации логику доказательной базы.
Модули 4 и 5 остаются самой объемной частью досье. Полный текст исследования редко становится причиной отказа, если верно подобран путь регистрации и закрыты предметные пробелы в доклинике и клинике. Компании чаще теряют время из-за неверного предположения, что старые отчеты годятся в любом случае и в любом формате. От качества самих исследований это зависит гораздо реже.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (ред. от 26.11.2025)
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»
3. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №81 «О Правилах надлежащей лабораторной практики»
4. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 «О Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов»
5. Решение Коллегии ЕЭК от 30.06.2017 №79 «О требованиях к электронному виду заявлений и документов регистрационного досье»
6. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 №202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов»