Локальные клинические исследования в ЕАЭС нужны не каждому препарату. Как определить категорию до расчета бюджета
Регуляторные менеджеры часто закладывают в план регистрации отдельную статью бюджета на локальные клинические исследования, даже не проверив, нужны ли они конкретному препарату. В большинстве случаев такой статьи бюджета не требуется. Там, где расходы действительно нужны, чаще всего это исследование биоэквивалентности. Оно устроено совсем иначе, чем полноценное клиническое исследование: другие сроки, другая выборка, другая методология.
Термин «локальные клинические исследования» в правилах Евразийского экономического союза (ЕАЭС) не определен. Это разговорное обозначение, за которым скрываются несколько разных механизмов: обязательное локальное или частично локальное клиническое исследование для части оригинальных препаратов, сравнительные клинические исследования для биоподобных препаратов, фармакодинамические исследования, исследования биоэквивалентности и полное освобождение от локальных данных для орфанных препаратов и препаратов с хорошо изученным медицинским применением. Каждый механизм запускается своим набором условий, и смешивать их в одном бюджете или в одном протоколе не получится.
Как устроена доказательная база регистрации в ЕАЭС
Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №78 (далее — Решение №78). Регистрация нового препарата исключительно по правилам Союза стала обязательной с 1 июля 2021 года, а для Российской Федерации отдельно установлена дата 31 декабря 2020 года: до этих дат заявитель мог выбирать между национальной процедурой и правилами ЕАЭС.
Отдельного внимания заслуживает срок приведения ранее зарегистрированных препаратов в соответствие с правом Союза. Решение №78 в редакции Решения Совета ЕЭК от 22.05.2025 №34 устанавливало для этого дату 31 декабря 2025 года. Этот срок уже истек: заявления о приведении досье в соответствие, поданные до указанной даты, сохраняют силу регистрационных удостоверений на переходный период, а обращение препаратов без такого заявления после 31 декабря 2025 года на общих основаниях невозможно. Пул препаратов, чье досье формируется заново по правилам ЕАЭС, продолжает расти, и вопрос об объеме требуемых клинических данных возникает у каждого заявителя.
Общий принцип простой. Правила ЕАЭС построены вокруг признания зарубежных данных. Обязательное повторение исследований на территории Союза не заложено в эту логику как условие по умолчанию. Объем доказательств зависит от того, к какой из четырех категорий относится препарат: оригинальный, воспроизведенный, биоподобный или орфанный.
Оригинальные препараты и вопрос обязательности локального исследования
Эффективность и безопасность оригинального препарата подтверждены полным комплектом доклинических и клинических исследований еще на этапе разработки. Решение №78 не содержит требования провести отдельное клиническое исследование на территории государств-членов ЕАЭС. Заявитель представляет полный клинический раздел регистрационного досье (модуль 5), включая данные международных многоцентровых клинических исследований, если они проводились.
На практике эксперты уполномоченного органа референтного государства оценивают, достаточно ли представленных данных для вывода о пользе и риске препарата применительно к населению Союза. Формальный критерий для этого есть, и он прямой.
Пункт 36 Решения №78 признаёт клинические данные модуля 5 без дополнительных условий только в трёх случаях:
исследования проведены на территории государств-членов до 1 января 2016 года;
исследования проведены в странах региона Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения (ICH) до этой даты, и на их основании препарат уже зарегистрирован в этих странах;
хотя бы одно из исследований, инициированных позже, проведено полностью или частично на территории Союза.
Если ни одно из условий не выполняется, заявитель обязан провести как минимум одно клиническое исследование полностью или частично на территории Союза до подачи заявления. Альтернатива: согласиться на внеплановую инспекцию одного из зарубежных клинических центров. Это и есть формальный механизм, из-за которого локальное клиническое исследование иногда действительно требуется оригинальному препарату. На практике он резко сужает круг случаев: для большинства современных международных многоцентровых исследований, включающих государства-члены Союза, условие выполняется автоматически.
Массив данных реальной клинической практики (RWE) начинает применяться в ЕАЭС как дополнительный источник доказательств. Правовая база этого направления пока формируется.
Воспроизведенные препараты и роль исследования биоэквивалентности
Для дженериков вопрос звучит иначе. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов утверждены Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. №85 (далее — Решение №85) и распространяются на воспроизведенные и гибридные препараты. Исследование биоэквивалентности решает другую задачу.
Оно доказывает, что воспроизведенный препарат по качеству эквивалентен референтному, и позволяет распространить на дженерик данные о безопасности и эффективности референтного препарата. Повторного подтверждения эффективности с нуля это исследование не предполагает.
Это исследование почти всегда фармакокинетическое (ФК). Клиническим исследованием в привычном смысле его не назвать. Стандартный дизайн: рандомизированное, перекрестное, с однократным приемом дозы, не менее 12 субъектов, включенных в статистический анализ.
Возраст участников должен быть не менее 18 лет, индекс массы тела по возможности в диапазоне 18,5-30 кг/м2. Это общее требование к отбору субъектов для любого исследования биоэквивалентности. Отдельной категории препаратов оно не касается.
Критерий приемлемости зависит от типа препарата и вариабельности действующего вещества:
| Тип препарата | Допустимый интервал AUC и Cmax | Условие |
|---|---|---|
| Стандартный | 80,00-125,00% | 90-процентный доверительный интервал |
| С узким терапевтическим диапазоном | 90,00-111,11% | То же, интервал сужен |
| Высоковариабельный (внутрииндивидуальный коэффициент вариации, CV, выше 30%) | до 69,84-143,19% для Cmax при CV 50% | Расширение пропорционально вариабельности, максимум при CV 50% |
Границы для AUC при этом не расширяются независимо от вариабельности: их всегда держат в интервале 80,00-125,00%.
Часть препаратов вообще освобождена от исследования in vivo. Процедура биовейвера, основанная на биофармацевтической системе классификации, позволяет заменить исследование на людях тестом сравнительной кинетики растворения in vitro, если действующее вещество хорошо растворимо и хорошо проникает через кишечную стенку (класс I), либо хорошо растворимо при слабой проникающей способности (класс III), и при этом состав вспомогательных веществ у исследуемого и референтного препаратов сопоставим. Профили растворения признаются сопоставимыми, если фактор подобия f2 находится в диапазоне от 50 до 100. Если расчет f2 некорректен, допускаются альтернативные методы: фактор различия f1, функция распределения Вейбулла или сравнение по критерию Стьюдента в отдельных временных точках.
Биоподобные препараты и пределы фармакокинетического подхода
Для биологических и биоподобных препаратов подход Решения №85 не применяется: пункт 7 Правил прямо выводит биологические препараты из сферы действия и отсылает к отдельным правилам сравнения биологических лекарственных препаратов с референтными. Причина в сложности молекулы: небольшие различия в третичной структуре или гликозилировании способны повлиять на иммуногенность так, что фармакокинетическое сходство ничего не докажет.
Эти отдельные правила устанавливает Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. №89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза» (далее — Решение №89). Правила вводят понятие «исследование сопоставимости в рамках оценки биоподобия» (biosimilarity exercise): комплекс фармацевтических и биологических испытаний, доклинических и клинических исследований, направленных на подтверждение отсутствия клинически значимых различий между оригинальным (референтным) и биоаналогичным препаратами. Формулировка прямо включает клинические исследования в состав обязательного комплекса. Заявитель не может ограничиться фармакокинетическим сравнением по своему усмотрению.
Для биоподобного препарата типовой путь подтверждения эквивалентности включает сравнительные клинические исследования в дополнение к исследованию биодоступности. Это тот случай, когда словосочетание «локальное клиническое исследование» ближе всего к реальному содержанию работы: регулятор ожидает клинических данных сравнения, а фармакокинетика служит лишь частью общей картины.
Препараты местного действия и путь от фармакокинетики к клинике
Приложения №2 и №3 к Решению №85 описывают ситуацию, когда фармакокинетический подход неприменим вовсе, обычно это касается препаратов местного действия с минимальным системным всасыванием (местные кортикостероиды, средства для лечения кожи, глазные капли). В этом случае регулятор предусматривает два запасных уровня доказательств.
Первый уровень, фармакодинамические исследования, выводит на первый план фармакологический эффект. Концентрация вещества в крови для оценки такого препарата не подходит. Обязательное условие: группа плацебо, поскольку фармакодинамические конечные точки сильно подвержены эффекту плацебо. Участников заранее скринируют на способность демонстрировать измеримый ответ, и тех, кто не реагирует, из основного анализа исключают.
Второй уровень, полноценное сравнительное клиническое исследование, назначается, если фармакодинамические маркеры отсутствуют или недостаточно надежны. У этого уровня есть практическая особенность: клинические конечные точки гораздо менее чувствительны к различиям между препаратами, чем фармакокинетические, поэтому выборка становится огромной. Приложение №3 к Решению №85 приводит характерный пример: чтобы статистически подтвердить увеличение ответа на исследуемый препарат по сравнению с плацебо на 20%, требуется около 8600 пациентов, а чтобы показать снижение риска на 16% у пациентов с инфарктом миокарда, необходимо около 2600 участников. Именно поэтому регулятор прямо указывает: фармакокинетический подход предпочтительнее клинического везде, где это возможно.
Орфанные препараты и упрощенные пути регистрации
Для орфанных препаратов регуляторная логика ЕАЭС и России в целом движется в сторону упрощенных путей регистрации. Пункт 36 Решения №78, та же норма, что определяет условия для оригинальных препаратов, прямо выводит орфанные препараты из-под требования проводить локальное клиническое исследование при недостаточности зарубежных данных. Для этой категории такого обязательства просто нет.
В России редкими (орфанными) считаются заболевания с распространенностью не более 10 случаев на 100 тысяч населения (часть 1 статьи 44 Федерального закона от 21.11.2011 №323-ФЗ). Ускоренная процедура экспертизы для орфанных препаратов установлена статьей 26 ФЗ №61-ФЗ и занимает не более 80 рабочих дней: 10 рабочих дней на проверку комплектности досье и 60 рабочих дней на экспертизу качества и соотношения пользы и риска. На уровне ЕАЭС для орфанных препаратов действует отдельная ускоренная экспертиза по пункту 120.11 Решения №78: срок регистрации в референтном государстве сокращается со стандартных 140 до 100 рабочих дней, процедура обращения за такой экспертизой описана в приложении №27 к Решению №78.
Отдельный механизм, прямо применимый к орфанным препаратам с длительной историей применения, это лекарственный препарат с хорошо изученным медицинским применением. Решение №78 определяет его в разделе II: действующее вещество должно систематически и документированно применяться не менее 10 лет не менее чем в 3 государствах-членах, а эффективность и приемлемая безопасность должны быть подтверждены библиографическими ссылками на опубликованные пострегистрационные и эпидемиологические данные. Для таких веществ заявитель вправе представить резюме по хорошо изученному применению вместо полного объема собственных клинических данных. Условие жесткое, оно отсекает по-настоящему новые орфанные препараты. Для давно применяемых действующих веществ, у которых меняется только показание или лекарственная форма, оно работает хорошо.
Для случаев, когда заявитель объективно не может собрать исчерпывающие данные об эффективности и безопасности из-за малочисленности популяции пациентов, Решение №78 предусматривает регистрацию в исключительных случаях (пункт 120.1, основания перечислены в разделе 11 приложения №1, процедура в приложении №25). Держатель регистрационного удостоверения принимает на себя обязательство ежегодно проходить переоценку соотношения пользы и риска, пока данные не будут дополнены.
Категории препаратов и объем требуемых доказательств
| Категория препарата | Тип основного доказательства | Нужно ли клиническое исследование в ЕАЭС |
|---|---|---|
| Оригинальный препарат | Полный клинический раздел, обычно на основе зарубежных или международных многоцентровых данных | Только если ни одно из условий п.36 Решения №78 не выполнено (нет ни ранних национальных, ни ICH-региональных, ни союзных данных) |
| Воспроизведенный препарат (генерик) | Исследование биоэквивалентности (ФК) или биовейвер по данным растворения | Нет, требуется исследование биодоступности |
| Биоподобный препарат | Исследование сопоставимости в рамках оценки биоподобия (biosimilarity exercise) по Решению №89, включает клинический этап | Да, клинические исследования входят в обязательный комплекс |
| Препарат местного действия без системного всасывания | Фармакодинамическое, при недостаточности данных, клиническое исследование | Возможно, зависит от наличия надежных фармакодинамических маркеров |
| Орфанный препарат | Прямо освобождён от требования локального КИ (п.36 Решения №78); возможны хорошо изученное применение, ускоренная экспертиза или регистрация в исключительных случаях | Нет, требование не применяется по прямой норме |
Что делать
Определите категорию препарата до расчета бюджета. Зафиксируйте, оригинальный это препарат, воспроизведенный, биоподобный или препарат местного действия: от этого зависит, идет ли речь о клиническом исследовании, об исследовании биоэквивалентности или о биовейвере.
Для дженерика проверьте применимость биовейвера. Установите биофармацевтический класс действующего вещества и сопоставьте состав вспомогательных веществ с референтным препаратом, прежде чем планировать исследование на людях.
Для препарата местного действия соберите фармакодинамические маркеры заранее. Если надежный фармакодинамический показатель отсутствует, закладывайте в план выборку на порядок больше, чем для фармакокинетического исследования, и предусмотрите группу плацебо.
Для биоподобного препарата планируйте исследование сопоставимости по Решению №89 как единый комплекс, включающий клинический этап. Запросите научную консультацию у Экспертного комитета по лекарственным средствам до начала клинической программы: дизайн сравнительного клинического этапа индивидуален и требует согласования критериев эквивалентности заранее.
Задокументируйте обоснование выбранного объема доказательств в разделе 2.5 модуля 2 регистрационного досье (обзор клинических данных). Экспертная организация референтного государства должна увидеть логику выбора еще до начала экспертизы. Получать это обоснование в ответ на дополнительный запрос выходит дороже по срокам.
Выбор объема клинических данных для регистрации в ЕАЭС определяется категорией препарата и доступностью надежных суррогатных конечных точек. Общего правила «для местного рынка нужны местные данные» в этой системе нет. Для большинства заявителей это хорошая новость: реальный объем работы часто меньше, чем закладывается в консервативный план проекта. Исключение составляют биоподобные препараты и средства местного действия без надежных фармакодинамических маркеров: там объем доказательств оказывается больше ожидаемого.
Нормативная база:
1. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (ред. от 12.09.2025), пункты 19, 36, 120.1, 120.11, приложения №1, №25 и №27
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» (ред. от 12.04.2024), включая приложения №2, №3, №4 и №5
3. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза» (ред. от 22.01.2025)
4. Решение Совета ЕЭК от 22.05.2025 №34 (в части сроков приведения регистрационных досье в соответствие с правом Союза)
5. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», статьи 20 и 26 (текущая редакция, с учетом реформы Федеральным законом от 30.01.2024 №1-ФЗ)
6. Федеральный закон от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», статья 44