Биоэквивалентность препаратов с модифицированным высвобождением в ЕАЭС. Два исследования вместо одного
Таблетка метформина 500 мг с немедленным высвобождением и таблетка метформина 500 мг XR выглядят в аптеке почти одинаково. Но для регулятора это принципиально разные объекты. Доказать биоэквивалентность второй в несколько раз сложнее: нужно два клинических исследования вместо одного, анализ частичных площадей под фармакокинетической кривой и растворение в трёх pH-средах, включая среду с этиловым спиртом. Если эти требования не учли при планировании разработки, проблемы всплывут на этапе экспертизы.
Разберём, что именно требует ЕАЭС для MR-форм (modified release, препараты с модифицированным высвобождением, далее MR), и где чаще всего возникают трудности при подготовке досье.
Почему MR-форму нельзя регистрировать как обычный генерик
Стандартный генерик с немедленным высвобождением регистрируют через исследование биоэквивалентности (далее БЭ) натощак. Для большинства препаратов этого достаточно. Логика простая: форма растворяется быстро, всасывание идёт почти так же, как у оригинала, и достаточно сравнить два параметра: AUC (площадь под фармакокинетической кривой) и Cmax (максимальная концентрация).
С MR-формами это не работает. Здесь сам механизм лекарственной формы контролирует высвобождение вещества: полимерная матрица, функциональная оболочка, осмотическая система. Производитель должен воспроизвести профиль высвобождения. Одинаковый состав сам по себе этого не гарантирует: оба препарата должны вести себя в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) одинаково в течение всего интервала дозирования, будь то 12 или 24 часа.
Общий объём всасывания (AUC) при этом может совпадать, а форма кривой нет. Если генерик высвобождает вещество быстрее в первые часы и медленнее к концу интервала, у пациента возникнет более выраженный пик концентрации и провал перед следующим приёмом. Именно это ЕАЭС хочет исключить.
Что такое MR-формы и какие бывают типы
Аббревиатуру MR объединяет несколько принципиально разных технологий.
Пролонгированное высвобождение (prolonged release, PR) — вещество высвобождается медленно на протяжении нескольких часов. Цель: снизить кратность приёма и сгладить колебания концентрации «пик-впадина». Примеры: метформин XR, метопролол ER, верапамил SR.
Замедленное (отсроченное) высвобождение (delayed release, DR) — высвобождение не начинается сразу после приёма. Чаще всего это кишечнорастворимые формы: оболочка защищает вещество от кислой среды желудка или защищает слизистую желудка от раздражающего действия препарата. Растворение начинается при нужном значении pH в кишечнике.
Пульсирующее высвобождение (pulsatile release) — вещество выходит порциями через заданные интервалы. Встречается реже, применяется там, где нужно имитировать хронобиологические ритмы.
Мультифазные формы — сочетают компоненты с разной скоростью высвобождения. Часть дозы высвобождается немедленно для быстрого начала действия, остаток пролонгированно для поддержания эффекта.
Тип модификации напрямую влияет на дизайн исследования БЭ. Нельзя применить одну схему ко всем MR-формам, и Рекомендация Коллегии ЕЭК от 16.01.2018 №2 (далее Рекомендация №2) это учитывает.
Что требует Рекомендация №2 для системных MR-форм
Два исследования вместо одного
Главное отличие от стандартного генерика: для большинства пероральных MR-форм системного действия нужны два исследования БЭ: натощак (fasting) и после приёма пищи (fed). Для обычного генерика второе исследование часто не нужно.
Почему пища так важна для MR-форм? Жирная еда замедляет опорожнение желудка, меняет pH в разных отделах ЖКТ, увеличивает время контакта препарата со слизистой. Если полимерная матрица чувствительна к этим условиям, профиль высвобождения изменится. Рекомендация №2 задаёт стандартный протокол fed-исследования: высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров (около 800-1000 ккал, около половины калорий из жиров). Это стресс-тест для лекарственной формы. Правила биоэквивалентности (Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 в редакции от 15.02.2023) уточнили протокол: если в общей характеристике референтного препарата нет специальных указаний, субъекты должны начать приём пищи за 30 минут до приёма препарата и завершить его в течение этих же 30 минут.
Кишечнорастворимые DR-формы проходят оба исследования, несмотря на то что оболочка изолирует вещество от желудочного сока. На практике задержка опорожнения желудка при приёме пищи влияет на время начала действия, а это важно для сравнения с референтом.
Частичные AUC вместо суммарной
Ещё одно требование, без которого программа БЭ для MR-форм неполна: анализ частичных площадей под кривой (partial AUC, pAUC). Для обычного генерика сравнивают суммарную AUC от нуля до последней точки измерения и от нуля до бесконечности. Для MR-форм этого недостаточно.
Суммарная AUC покажет, что оба препарата всосались в одном объёме. Но она не покажет, как абсорбция распределена во времени. Два препарата с одинаковой итоговой AUC могут иметь совершенно разные профили: один выдаёт пик в первые три часа, другой работает равномерно весь интервал.
pAUC разбивает кривую на временные отрезки. Как правило, оценивают ранний интервал (до Tmax референта) и поздний. Если ранняя pAUC расходится, скорости абсорбции в начале отличаются; если поздняя, препарат не удерживает концентрацию к концу дозирования. Оба отклонения клинически значимы.
| Параметр | Стандартный генерик | MR-форма |
|---|---|---|
| AUC (0-t) | Обязателен | Обязателен |
| AUC (0-∞) | Обязателен | Обязателен |
| Cmax | Обязателен | Обязателен |
| pAUC (ранняя) | Не требуется | Обязательна |
| pAUC (поздняя) | Не требуется | Обязательна |
| Fed-исследование | Часто не нужно | Обязательно для большинства форм |
Статистическую оценку проводят через 90%-й доверительный интервал отношения средних геометрических значений. Стандартные границы: 80-125%. Для препаратов с узким терапевтическим индексом (narrow therapeutic index, NTI) они сужаются, потому что даже небольшие отклонения концентрации могут привести к токсичности или потере эффекта.
Растворение в нескольких pH-средах и алкогольный тест
Параллельно с клинической программой проводят сравнительные тесты растворения in vitro. Для MR-форм их выполняют минимум в трёх средах: при pH 1,2 (условия желудка), 4,5 и 6,8 (разные отделы кишечника). Временные точки выбирают так, чтобы полностью охарактеризовать профиль высвобождения, а не только итоговое значение. Для пролонгированных форм это, как правило, 1, 2, 4, 6, 8, 12 часов.
Для сравнения профилей используют коэффициент подобия f2. Значение от 50 до 100 означает сходство; ниже 50 профили считают различными, и это требует объяснения или дополнительных данных.
Отдельное требование, о котором нередко забывают при планировании разработки: тест на устойчивость к этиловому спирту. Этанол способен растворять полимерные матрицы и оболочки, вызывая резкое ускоренное высвобождение всей дозы — так называемый dose dumping (выброс дозы). Для пациента это означает: принял таблетку с бокалом вина, и вся суточная доза поступила в кровь за час. Для опиоидных анальгетиков, антиаритмических средств или антигипертензивных препаратов с узким терапевтическим индексом последствия могут быть серьёзными.
Растворение тестируют в средах с добавлением этанола: как правило, 5%, 20% и 40%. Если профиль значительно ускоряется по сравнению с безводной средой, это либо основание для отказа в регистрации, либо повод для жёстких предостережений в инструкции по применению.
Запрет на деление таблеток
Ещё один момент, который обязательно должен попасть в инструкцию по применению. Большинство MR-таблеток нельзя делить и тем более разжёвывать, если это специально не предусмотрено конструкцией (нанесена функциональная насечка с соответствующим обоснованием). Разрушение матрицы или оболочки превращает пролонгированную форму в обычную таблетку с запредельно высокой разовой дозой. Регулятор требует чёткого указания этого ограничения в маркировке.
Когда MR-форма действует местно
Пероральные MR-формы системного действия и MR-формы местного действия регулируются по разной логике. Правила биоэквивалентности в редакции от 15.02.2023 дополнены тремя приложениями, посвящёнными именно местным формам.
К этой группе относятся препараты, для которых любое системное действие нежелательно: противовоспалительные средства, действующие в просвете кишечника (например, при лечении воспалительных заболеваний кишечника), а также топические препараты с модифицированным высвобождением: кремы, мази, гели с замедленной или отсроченной отдачей вещества.
Для таких форм установлены специальные методики: исследование высвобождения in vitro (IVRT) с использованием диффузионных аналитических ячеек, исследование проникновения в кожу in vitro (IVPT) и метод соскоба рогового слоя липкой лентой. Доказательная база строится иначе: сначала оценивают фармацевтическое качество и данные in vitro, и только при их недостаточности переходят к клиническим исследованиям терапевтической эквивалентности.
Требования для мази с модифицированным высвобождением и для таблетки пролонгированного действия принципиально разные. Путать их при планировании разработки дорого обходится.
Когда биовейвер для MR-форм доступен
Биовейвер (biowaiver) означает освобождение от проведения исследований in vivo при соблюдении определённых условий. Для стандартных генериков он доступен при соответствии веществ I или III классу Биофармацевтической классификационной системы (БКС).
Для пероральных MR-форм системного действия этот путь закрыт. БКС-биовейвер работает потому, что для обычных препаратов скорость всасывания определяется свойствами самого вещества. Для MR-форм скорость абсорбции определяет лекарственная форма. Тест на растворение in vitro не может заменить живой организм при оценке того, как полимерная матрица или оболочка ведёт себя в динамичной среде ЖКТ с её переменным pH, моторикой и временем транзита.
Есть другой вариант: биовейвер по пропорциональности дозировок. Если в портфеле производителя несколько дозировок одного MR-препарата с одинаковым механизмом высвобождения и пропорциональным составом, исследование БЭ проводят для одной дозировки (обычно высшей или наиболее чувствительной), а остальные обосновывают через сравнительные тесты растворения. Это экономит время и деньги, но требует тщательного документального обоснования пропорциональности.
Что делать
Регистрация MR-препарата начинается задолго до подачи досье. Основные решения принимаются на этапе планирования разработки, и именно там чаще всего возникают ошибки, которые обнаруживаются при экспертизе.
Определите тип MR-формы и соответствующие требования. Системное пролонгированное действие, кишечнорастворимые формы, местное действие в ЖКТ, топические препараты: у каждого типа своя доказательная база. Сделайте это до начала разработки состава.
Спланируйте оба исследования БЭ сразу. Программа «натощак + после еды» требует больше субъектов и больше времени. Если бюджет рассчитан только на одно исследование, перерасчёт неизбежен. Лучше узнать об этом до старта.
Включите алкогольный тест в протокол растворения на этапе разработки. Тест в средах с этанолом (5%, 20%, 40%) должен быть частью разработки состава, а не добавляться при подготовке досье. Если матрица не выдерживает 40% этанол, лучше знать заранее.
Проверьте все дозировки на пропорциональность. Если планируете несколько дозировок, убедитесь, что состав действительно пропорционален и механизм высвобождения идентичен. Это открывает возможность для биовейвера по дозировкам.
Для местных MR-форм изучите приложения 11-13 к Правилам биоэквивалентности (Решение Совета ЕЭК №85 в актуальной редакции). Программа исследований для мази с модифицированным высвобождением строится иначе, чем для пероральной таблетки.
Нормативная база:
1. Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 16.01.2018 №2 «О Руководстве по исследованию биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением в рамках Евразийского экономического союза»
2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 №85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» (в редакции Решения Совета ЕЭК от 15.02.2023 №22)